华人第一作者Nature公布干细胞新成果

生物通报道：来自霍德华休斯医学院，哈佛干细胞研究中心等处的研究人员发现患糖尿病小鼠的外分泌胰腺细胞可被重新编程，成为能够产生胰岛素的内分泌细胞，与β细胞相似，从一种分化状态进入另一种分化状态，中间并不需转变成干细胞。这一研究成果意味着除了诱导多能干细胞（iPS）技术和人类胚胎干细胞（hES）技术以外，现在又有了第三种基因重新编程的方法。这一研究成果公布在10月2日的《Nature》杂志上。

文章的第一作者是来自哈佛干细胞研究中心的博士后周桥（Qiao Zhou，音译），通讯作者是哈佛干细胞研究中心主任Doug Melton，Melton是世界一流的干细胞研究专家，他两个孩子罹患I型糖尿病，而这一研究成果则可以用于帮助治疗II型糖尿病重症患者。

干细胞在2007年无疑是万众瞩目的“巨星”——科学界的两大权威期刊 《自然》和《科学》分别将这项研究列为2007年十大重要发现之一，时代杂志甚至将这项实验结果列为2007年重大发现之首。

在这篇文章中，研究人员发现在小鼠胰腺中注入了三种转录因子混合物——这三种是Ngn3, Pdx1和Mafa，能帮助细胞变成完全成熟的β细胞。为了搞清楚胰腺分泌细胞（exocrine cells）重新编程到底需要哪种转录因子，研究小组首先用9个转录因子的几种组合进行分析——这些转录因子在胚胎胰腺的发育过程中表达。结果研究人员发现只有三种转录因子对于β细胞逆转是必需的。

在注射后三天，这些细胞逆转成了β细胞，并且研究小组成员也利用遗传血统分析（genetic lineage analysis）证实这一研究结果。这一逆转在20％的胰腺细胞中实现，Melton表示，这个方法的成功率比重新编程构建全能干细胞（iPS）高100倍。并且这些新β细胞也能分泌出胰岛素，降低小鼠体内的血糖水平。

这项研究中值得格外注意的就是，研究人员利用的是腺病毒将转录因子传递进体内，这种病毒不会整合到宿主的DNA上，在一些临床实验中也用到过这种载体（iPS细胞到目前为止都是用的逆转录病毒），而且用于重新编程分泌细胞的基因也不是致癌基因——不同于iPS实验。

Melton等人这种新方法是有些偶然性的。通常，在使用诱导多能干细胞技术时，需要使用成百上千的转录因子来将一个成熟细胞逆转为多能干细胞。如果你很幸运，找到了一个正确的转录因子的子集组合，那么理论上来讲，你就可以省略iPS过程，而将一种成熟细胞直接转换为另一种成熟细胞。Melton的研究小组就幸运地找到了这样一种组合——经过两年不懈地努力尝试再加上一点点运气，他们终于在一个偶然的机会发现了三组转录因子——Ngn3, Pdx1以及MafA。

这也是第一次成功在体内将完全分化的细胞逆转为其它类型的细胞，并且这一过程不需要首先将这些细胞转换成全能干细胞。科学家们认为这是一个重要的里程碑，现在更有希望从其它β细胞获得新的β细胞，也有了更多细胞来源。

原文摘要：

In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to β-cells
Qiao Zhou1, Juliana Brown2, Andrew Kanarek1, Jayaraj Rajagopal1 & Douglas A. Melton1


One goal of regenerative medicine is to instructively convert adult cells into other cell types for tissue repair and regeneration. Although isolated examples of adult cell reprogramming are known, there is no general understanding of how to turn one cell type into another in a controlled manner. Here, using a strategy of re-expressing key developmental regulators in vivo, we identify a specific combination of three transcription factors (Ngn3 (also known as Neurog3) Pdx1 and Mafa) that reprograms differentiated pancreatic exocrine cells in adult mice into cells that closely resemble -cells. The induced -cells are indistinguishable from endogenous islet -cells in size, shape and ultrastructure. They express genes essential for -cell function and can ameliorate hyperglycaemia by remodelling local vasculature and secreting insulin. This study provides an example of cellular reprogramming using defined factors in an adult organ and suggests a general paradigm for directing cell reprogramming without reversion to a pluripotent stem cell state.