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美国心脏协会的期刊《Circulation》上刊登了一篇研究性论文，其中解释了某些病人对降胆固醇药无效的原因，因为基因的变异使得蛋白信号通路发生改变。
美国心脏协会的期刊《Circulation》上刊登了一篇研究性论文，其中解释了某些病人对降胆固醇药无效的原因，因为基因的变异使得蛋白信号通路发生改变。
基因突变，也称为选择性剪接，是导致9%的患者对降低密度脂蛋白（LDL）药无效的原因，本研究中将正常的药物作用进程与异常的作用进程进行比较得出研究结果。
本研究首次展示降胆固醇药物在生物学进程上的变化，这些降胆固醇药主要是他汀类药物。
医学博士Ronald Krauss 说，9%是一个巨大的数字，Ronald Krauss是文章的高级作者，也是加利福尼亚奥克兰研究所儿童医院动脉粥样化研究小组的负责人。我们研究影响个体胆固醇代谢的基因的变异情况，我们只能解释少数的患者对他汀类药物的变化是由基因变异引起的。
这项研究结果可以提高胆固醇代谢异常治疗的手法，也为其他慢性的疾病提供了新的疗法。
Krauss说，研究结果除了给他汀类在个体间的药效差异提供指导意义外，还有助于我们理解个体在胆固醇代谢方面的差异。
Simvastatin是他汀类药物的一种，它可有效地减低高胆固醇人群心脏病发作的几率。它的工作原理是，阻断一种关键的酶，这种酶在胆固醇的生成中起重要作用，这种酶叫HMGCR。但是，每个人对他汀类药物的都有不同的反应模式。
Krauss和他的研究小组寻求这些差异在遗传学上的解释。他们研究了900名胆固醇与药物遗传学会（CAP）的成员，分析不同的HMGCR产生的过程中基因相应的反应或者剪接存在哪些差异。在剪接过程中，有些基因组成首次产生，mRNA被清除，其他的一些被重新组合。在正常的HMGCR mRNA剪接的过程中，HMGCR酶生成了，HMGCR在人体生成胆固醇的过程中起关键性的作用，HMGCR的活性能被他汀类药物阻断。换句话说，这些选择性的剪接活动将阻断他汀类药物抑制胆固醇生成的作用。
研究人员发现，这种选择性的剪接有15%的几率发生载脂蛋白B对辛伐他汀的药物作用中，载脂蛋白B是低密度脂蛋白（LDL）的组成成分之一；有6%的几率发生在低甘油三酯对药物的作用中。
Krauss说，现在已知，综合性的因素影响他汀类的效果，年龄、种族和吸烟史都与选择性剪接变异有关，24%会影响对低密度脂蛋白的反应，29%影响apoB，8%会影响甘油三酯。尽管很多因素会影响他汀类的药效，但是现在来说，他汀类是有效预防和治疗心脏疾病的药物，并且现在还没有足够理论证据支持使用遗传学方法来评估他汀类对个体的药效的结论。
药学博士Marisa Wong Medina，文章的共同作者，在simvastatin临床试验中检测两种剪接mRNA在成长中的淋巴细胞系中的表达形式。产生高比例的选择性剪接拷贝的患者对临床药物的效果比较差。
解开选择性剪接很有研究意义，其中对胆固醇代谢机制的研究有很重要的意义。
Krauss说，我们知道胆固醇代谢有很多的旁路途径，其中某些与炎症有关。他汀类药物疗法被认为能有效的降低心脏疾病的风险，他汀类药物通过阻断胆固醇合成路径中某些分子的生成，这些分子有助胆固醇的蓄积并与血管炎症反应有关。
了解这些药物效果的遗传调控过程， HMGCR的选择性剪接，以及其他基因在胆固醇通路中的作用，可以帮助我们研发降低心脏疾病风险的新药物。
其他的合作作者包括，Feng Gao，药学博士Weiming Ruan和 Jerome I. Rotter。
研究资金由国立卫生研究所提供。
原文标题：Gene Variation May Be Why Some Don't Respond To Cholesterol-lowering Drugs
（生物通 张欢）
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