生物通报道：来自北京生命科学研究所，北京医学科学院的研究人员发表了题为“CUP-5, the C. elegans ortholog of the mammalian lysosomal channel protein MLN1/TRPML1, is required for proteolytic degradation in autolysosomes”的文章，发现线虫中的CUP-5对细胞自噬过程中自噬溶酶体的蛋白降解功能有重要影响，这将有助于进一步了解细胞自噬过程。相关研究成果公布在《Autophagy》杂志上。

这项研究由NIBS张宏实验室完成，第一作者是NIBS孙涛及博士研究生王星玮，论文的其他作者包括博士后路群及任海燕。这项研究由科技部和北京市政府资助，在北京生命科学研究所完成。

细胞自噬过程是存在于真核生物中一种高度保守的代谢过程，其作用主要是通过形成一种双层膜结构的自噬小体而实现的。这种自噬小体可以包裹一部分细胞质及受损伤的细胞器或蛋白聚合体等，最终与溶酶体发生融合而达到降解目的。CUP-5是哺乳动物溶酶体通道蛋白MLN1/TRPML1在线虫中的同源蛋白，参与调节溶酶体产生过程。之前研究发现在线虫cup-5突变体中，细胞内吞物质无法得到有效降解从而积累在异常增大的带有晚期内吞小体及溶酶体性质的囊泡结构里。

这项研究以线虫为模型进行遗传筛选自噬功能缺陷的突变体，鉴定得到cup-5突变基因。在cup-5突变体中，细胞自噬功能发生显著缺陷，自噬底物积累在具有晚期内吞小体及溶酶体性质的囊泡中，说明自噬溶酶体的蛋白降解功能受到损伤。该突变体中异常增大的囊泡表型以及胚胎致死率都可以在自噬活性减弱时得到抑制，同时通过检测发现在自噬功能降低的情况下线虫假体腔细胞中的溶酶体体积减小且数目增多，说明基础水平的细胞自噬过程参与调节溶酶体的体积及数目。

张宏研究组近年来在自体吞噬研究领域获得了许多重要的成果，去年6月还在Cell上发文，报道了4个多细胞动物特异的自噬基因，发现自体吞噬作用优先降解蛋白聚合物，尤其是在动物体发育的过程中，选择性自体吞噬倾向于选择具有显著生理学意义的蛋白聚合物，这让我们对高等生物中自噬机制有了进一步了解。

（生物通：万纹）

原文摘要：

CUP-5, the C. elegans ortholog of the mammalian lysosomal channel protein MLN1/TRPML1, is required for proteolytic degradation in autolysosomes

The process of macroautophagy (herein referred to as autophagy) involves the formation of a closed double-membrane structure, called the autophagosome, and its subsequent fusion with lysosomes to form an autolysosome. Lysosomes are regenerated from autolysosomes after degradation of the sequestrated materials. In this study, we showed that mutations in cup-5, encoding the C. elegans Mucolipin 1 homolog, cause defects in the autophagy pathway. In cup-5 mutants, a variety of autophagy substrates accumulate in enlarged vacuoles that display characteristics of late endosomes and lysosomes, indicating defective proteolytic degradation in autolysosomes. We further revealed that lysosomes in coelomocytes (scavenger cells located in the body cavity) are smaller in size and more numerous in mutants with loss of autophagy activity. Furthermore, the enlarged vacuole accumulation abnormality and embryonic lethality of cup-5 mutants are partially suppressed by reduced autophagy activity. Our results indicate that the basal constitutive level of autophagy activity regulates the size and number of lysosomes and provides insights into the molecular mechanisms underlying mucolipidosis type IV disease.

作者简介：

张宏 博士

北京生命科学研究所研究员

教育经历

1991 安徽大学生物化学系学士

2001美国纽约 Albert Einstein College of Medicine 分子遗传学博士

工作经历

2004-present 中国北京生命科学研究所工作

2001- 2004哈佛大学医学院、马萨诸塞总医院癌症中心研究员

研究概述：

本实验室的兴趣主要集中在研究PcG (Polycomb group)基因介导的表型基因沉默机理。众所周知，PcG蛋白可以维持关键的发育调节因子如Hox基因的准确表达模式。而且，现在越来越多的证据现实，PcG蛋白也参与了对细胞增殖和肿瘤发生的调节过程。然而，在果蝇和哺乳动物细胞中，PcG复合体的成分非常复杂，这就阻碍了我们对PcG介导基因沉默以及相关靶基因的研究。与此相反，在秀丽线虫(C. elegans)中，PcG复合体的成分相对简单。我们实验室的工作就是利用秀丽线虫作为模式系统研究PcG复合体介导的基因调节作用并从而延伸到对哺乳动物的研究。

我们实验室的前期工作已经证明秀丽线虫的PcG蛋白SOP-2蛋白具有RNA结合能力。在功能和结构上，这都与其他机体的PH和SCM蛋白类似。有意思的是，SOP-2蛋白可以形成明显的核小体即SOP-2小体。SOP-2小体的形成和其功能紧密相联，并可被翻译后修饰如sumoylation调节。

因此，实验室以后的工作主要集中在：

1. 鉴定SOP-2蛋白结合的RNA成分，并阐述其在SOP-2介导基因沉默中的作用。PH和SCM结合RNA的活性以及在基因沉默中的作用也将被进一步的研究。

2. 研究核小体在SOP-2介导基因沉默中的作用。进一步鉴定SOP-2核小体的成分并分析SOP-2小体形成的调节途径。

3. 鉴定sop-2靶基因并研究在sop-2突变体中看到的它们对发育过程的多方面调节效应。