杨晓课题组Nature子刊揭示癌变分子机制

生物通报道  来自军事医学科学院生物工程研究所、上海交通大学医学院的研究人员证实，胃上皮细胞特异性的PTEN缺失诱导Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A信号轴，促成了胃癌的形成。这一研究发现在线发表在10月23日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

军事医学科学院生物工程研究所的杨晓（Xiao Yang）研究员和滕艳（Yan Teng）博士是这篇论文的共同通讯作者。杨晓研究员多年从事发育和分子遗传学研究，利用转基因和基因敲除小鼠研究重要信号转导通路基因在发育、组织稳态维持以及相关疾病发生中的功能和分子机制。因其杰出的科研成果2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选，并曾荣获“中国青年科技奖”、“中国青年女科学家奖”、“求是杰出青年实用工程奖”、日本JALAS国际奖等奖励。

胃癌（Gastric cancer，GC）是全世界排名第四个最常见的癌症，是癌症相关死亡第二大原因，其显示极大的地理差异。胃癌是由环境因素、一般性及特异性的遗传变异累积共同引起。尽管越来越多的证据表明，有各种遗传变异导致了胃癌的发生和进展，但对于胃癌发病的潜在分子机制仍没有得到完全地阐明。

PTEN是定位在10号染色体上的一个重要抑癌基因，PTEN蛋白可通过对抗PKB/Akt信号来调控细胞生存与增殖。在人类胃癌中，PTEN杂合子丢失、表达减少和磷酸化Akt(p-Akt)过表达常常与肿瘤进展及不良预后相关。体外实验表明，Akt信号激活导致了胃癌细胞增殖、侵袭和转移。而目前对于胃癌形成过程中PTEN/Akt信号通路的作用仍不是很清楚。

MicroRNAs (miRNAs)是指类非编码的单链小RNA分子，其可通过与同源mRNA靶标3’非翻译区（UTRs）的序列特异性相互作用抑制转录后基因表达。miRNA与包括肿瘤形成和进展在内的广泛生理和病理过程相关。在癌症中miRNAs常常出现调控异常，它们或是可以成组作为分化状态的标记物，或是单个发挥癌基因或肿瘤抑制基因功能。近期的一些研究报道，在胃癌中特征性的miRNA标记与疾病进程和临床结局密切相关。并已证实胃癌中一些发生改变的miRNAs控制了胃癌细胞的增殖、凋亡和炎症。

此外，近期的一些研究还揭示miRNA能够介导Akt信号通路在乳腺癌、结肠癌和肺癌几个细胞过程，包括细胞增殖、上皮间质黄钻和和肿瘤血管发生中发挥致癌功能。Akt激活可以磷酸化C/EBP-β或下调p53的丰度，后两者作为转录因子直接控制了miR-145的转录。

在这篇文章中，研究人员证实小鼠胃上皮细胞PTEN缺失可以起始自发性胃癌发生。100%的突变小鼠在出生后2个月罹患胃癌。机制研究证实，Akt激活抑制了p53表达，并进而抑制了miR-365的转录，导致其靶分子cyclinD1和cdc25A的上调，最终促进胃上皮细胞增殖。而Akt1基因敲除则可恢复miR-365的表达，并有效逆转PTEN突变小鼠的胃癌形成。并且，恢复miR-365可抑制PTEN缺失诱导的增生。在人类胃癌组织中，研究人员发现miR-365减少、以及PTEN异常、磷酸化Akt、p53、cyclin D1和cdc25A与组织低分化、深入侵袭、晚期阶段有关。

这些数据证实了PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A信号轴是胃癌形成的一个新机制，并为胃癌治疗提供了一些潜在的新靶标。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A axis contributes to gastric tumorigenesis induced by PTEN deficiency

Although PTEN/Akt signaling is frequently deregulated in human gastric cancers, the in vivo causal link between its dysregulation and gastric tumorigenesis has not been established. Here we show that inactivation of PTEN in mouse gastric epithelium initiates spontaneous carcinogenesis with complete penetrance by 2 months of age. Mechanistically, activation of Akt suppresses the abundance of p53, leading to decreased transcription of miR-365, thus causing upregulation of cyclin D1 and cdc25A, which promotes gastric cell proliferation. Importantly, genetic ablation of Akt1 restores miR-365 expression and effectively rescues gastric tumorigenesis in PTEN-mutant mice. Moreover, orthotopic restoration of miR-365 represses PTEN-deficient-induced hyperplasia. In human gastric cancer tissues, miR-365 reduction correlates with poorly differentiated histology, deep invasion and advanced stage, as well as the deregulation of PTEN, phosphorylated Akt, p53, cyclin D1 and cdc25A. These data demonstrate that the PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A axis serves as a new mechanism underlying gastric tumorigenesis, providing potential new therapeutic targets.