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查看蛋白质3-D形状数据库，华盛顿大学医学院的科学家们鉴别出了850个似乎与癌症有关联的DNA突变。这一信息或许可以扩展可从现有药物中获益的癌症患者的数量。这项发表在6月13日《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上的研究，详细列出了这些突变以及有可能对它们起作用的相关药物的列表。
生物通报道 查看蛋白质3-D形状数据库，华盛顿大学医学院的科学家们鉴别出了850个似乎与癌症有关联的DNA突变。这一信息或许可以扩展可从现有药物中获益的癌症患者的数量。
这项发表在6月13日《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上的研究，详细列出了这些突变以及有可能对它们起作用的相关药物的列表。研究人员纳入了已获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于患者，及正在一些临床试验机临床前研究中进行评估的药物。
论文的资深作者、医学副教授和肿瘤科计算生物学主任丁莉（Li Ding）博士说：“直到最近，针对蛋白质在癌症中所起作用的研究都是将焦点放在这些蛋白的未折叠或线性序列上。然而在体内，蛋白质天然以一种特异的3-D结构存在。我们开发出了一种计算方法，使得我们能够在寻找驱动癌症的突变时将这些3-D结构考虑在内。”
蛋白质实现机体的细胞功能。一个正确形成的蛋白质有点像一页纸折叠成一张折纸。最初遥远的蛋白质组件可以最终紧挨着彼此。就这样，可能因为不重要而一直遭受忽视的一些遥远突变会突然间变成了驱动肿瘤生长的重要竞争者，如果它们的折叠位置将它们带到已知在癌症中起作用的一些蛋白质组件的附近。
科学家们最初将焦点放在了19种癌症一些重要蛋白质中已知的癌症突变热区上。她们从集中于DNA序列相同的线性区域，被一些现有药物靶向或对它们产生潜在反应的突变开始入手。随后她们挖掘了具有蛋白质3D结构信息的数据库，寻找了在直线上与这些热区距离遥远，但当将蛋白质的自然折叠形状考虑在内时却最终置身其中的其他突变。
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除了研究蛋白质与药物的互作，研究人员还确定了干扰蛋白质彼此互作，也在癌症中起作用的一些突变。丁莉和同事们说，采用未将3-D结构考虑在内的传统方法，无法鉴别出干扰了蛋白质与蛋白质相互作用的许多突变。尽管这项研究是将焦点放在癌症上，丁莉说这一计算工具可用来研究促成许多疾病类型，如糖尿病、心脏病、药物成瘾和其他疾病的遗传变异。
丁莉和她的合作者、该研究的共同通讯作者、医学副教授Feng Chen博士一起，还更仔细地检测了一个特殊的基因EGFR，采用实验评估了她们鉴别出的两个新突变的作用。在确定具有这些突变的患者肿瘤样本中，研究人员发现了EGFR激活水平增高的证据，表明这些突变尽管位置遥远，有可能在癌症中发挥了积极的作用。根据Feng Chen所说，还需要更多的研究来调查EGFR抑制剂是否将有效治疗携带这些突变的患者。
丁莉说：“随着一些重大的测序项目不断累积有关人类癌症基因组的数据，在数百万的旁观者变异中鉴别出‘功能’突变是一项艰巨的任务。我们开发出来的策略是一种有效的、可用来筛选数百万突变，提出最有可能响应药物并让患者受益的突变列表的方法。”
丁莉博士早年毕业于复旦大学，博士毕业于美国犹他大学，曾在斯坦福大学生物化学系从事博士后研究。丁莉博士曾成功领导了肺腺癌的基因组学研究，并鉴定出导致肺癌的关键基因和通路。她还与其他同事一起分析了一位白血病患者的肿瘤和皮肤基因组，这也是第一个完全测序并分析的癌症基因组。丁莉博士2014年入选汤森路透评选的全世界17位最具影响力的科学家之一。此前，汤森路透公布的2012年度最热门科学家中，丁莉博士就榜上有名。
2013年，丁莉领导华盛顿大学医学院的科学家们通过检测12种主要的癌症类型，鉴别出了127个似乎驱动了机体众多肿瘤发生与发展的多次突变基因。这一研究发现为设计出新的诊断工具及更个体化的癌症治疗创造了条件。相关论文发表在著名科学期刊Nature杂志上（最热门华人科学家Nature绘制12种癌症遗传突变景观图 ）。
2014年，丁莉博士证实至少有2%的40岁以上人群和5%的70岁以上人群，在其血细胞中具有白血病和淋巴瘤相关突变。相关研究结果发表在Nature Medicine杂志（华人女学者《Nature Medicine》发表血液病新成果 ）。
2015年，丁莉博士领导的一项研究表明，当前的基因组分析方法会系统性地错过检测癌症患者肿瘤中某种类型的复杂突变。此外，相当大比例的这些复杂突变存在于可被一些现有药物靶向的、众所周知的癌基因中，这有可能会扩大受益癌症患者的数量。这项研究发布在1Nature Medicine杂志上（知名华人女科学家丁莉Nature Medicine发布癌症研究重要成果）。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
Protein-structure-guided discovery of functional mutations across 19 cancer types
Local concentrations of mutations are well known in human cancers. However, their three-dimensional spatial relationships in the encoded protein have yet to be systematically explored. We developed a computational tool, HotSpot3D, to identify such spatial hotspots (clusters) and to interpret the potential function of variants within them. We applied HotSpot3D to >4,400 TCGA tumors across 19 cancer types, discovering >6,000 intra- and intermolecular clusters, some of which showed tumor and/or tissue specificity. In addition, we identified 369 rare mutations in genes including TP53, PTEN, VHL, EGFR, and FBXW7 and 99 medium-recurrence mutations in genes such as RUNX1, MTOR, CA3, PI3, and PTPN11, all mapping within clusters having potential functional implications. As a proof of concept, we validated our predictions in EGFR using high-throughput phosphorylation data and cell-line-based experimental evaluation. Finally, mutation–drug cluster and network analysis predicted over 800 promising candidates for druggable mutations, raising new possibilities for designing personalized treatments for patients carrying specific mutations.
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