编辑推荐：
一种简单的膳食补充剂可以减少导致精神分裂症的基因突变小鼠的行为症状。经过进一步的实验，包括观察未成熟脑细胞荧光染色的舞动边缘，研究人员得出结论，这种补充剂可能保护了构建神经元细胞骨架的蛋白质。
一种简单的膳食补充剂可以减少导致精神分裂症的基因突变小鼠的行为症状。经过进一步的实验，包括观察未成熟脑细胞荧光染色的舞动边缘，研究人员得出结论，甜菜碱补充剂可能保护构建神经元细胞骨架的蛋白质。
甜菜碱补充剂最初是从甜菜中分离出来的，通常与甜味或鲜味有关。甜菜碱的健康水平来自外部食物来源和体内合成。甜菜碱补充剂已经在临床上用于治疗代谢性疾病同型半胱氨酸尿症。
“如果医生不推荐，我不鼓励任何人无缘无故服用甜菜碱。但是，我们知道这种药物已经用于临床，因此重新利用它来治疗精神分裂症应该是安全的，”项目教授Nobutaka Hirokawa博士说，他来自东京大学医学研究生院，领导了最近的研究项目。
据估计，精神分裂症在全球影响约1/100的人，是全球15大致残原因之一。
“有治疗精神分裂症的方法，但它们有副作用，不幸的是，目前还没有有效的药物可以让患者服用，我们可以从生化角度解释它为什么有效，”Hirokawa解释道。
对被诊断为精神分裂症的人进行的遗传学研究发现，这种疾病与驱动蛋白家族3b（kif3b）基因以及另一种参与体内甜菜碱合成的基因变异之间可能存在联系。
Hirokawa和他的实验室成员对驱动蛋白家族的所有45个成员进行了分类哺乳动物中的一个基因超家族，其中大多数编码运动蛋白，在细胞中移动物质。通常情况下，KIF3B蛋白与另一种驱动蛋白超家族蛋白连接在一起，并通过细胞骨架上下移动在整个神经元中运输货物。
最近研究中使用的小鼠只有一个kif3b基因的功能拷贝，通常被用作精神分裂症的动物模型。在一项名为预脉冲抑制（prepulse inhibition）的测试中，这些小鼠避免社交互动，表现出与人类精神分裂症患者相同的微弱反应，这项测试测量了它们对突然发生的事件的惊吓程度，响亮的声音之前是较安静的声音。
在饮食中添加三倍于正常量甜菜碱的kif3b突变小鼠行为正常，表明甜菜碱补充剂可以治疗精神分裂症症状。
为了弄清楚甜菜碱对小鼠产生这种影响的原因，研究人员在小鼠体内培养了具有Kif3b突变的神经细胞在实验室里，他们添加了荧光标记，以便观察细胞骨架的形成。
健康神经元的形状让人联想到一棵树：一个被树枝包围的细胞体-树突，附着在一根长长的树干上-轴突。在实验室生长的kif3b突变体神经元有一个不寻常的超支化结构，树突太多。类似的超支化神经元也出现在精神分裂症患者捐献的大脑样本中，不管他们生前接受过什么治疗或药物治疗。
在健康的神经元发育过程中，细胞主体充满了一种称为微管蛋白的骨架成分。同时，由于另一种被称为丝状肌动蛋白的骨骼成分的运动，细胞的前生长锥向外形成一种尖尖的、不稳定的舞蹈。在kif3b突变体中，这种舞蹈运动（专家称之为板足动力学）明显减少，微管蛋白和肌动蛋白之间的划分也变得模糊。
神经元细胞骨架中的肌动蛋白部分由另一种叫做CRMP2的蛋白质组装。对kif3b突变小鼠和人类精神分裂症患者大脑的化学分析显示，CRMP2受到了严重的化学损伤，导致蛋白质聚集在一起。
众所周知，甜菜碱可以防止导致这种CRMP2功能障碍的化学损伤，即羰基应激。
“在精神分裂症患者死后的大脑中，CRMP2是大脑中羰基应激最严重的蛋白质。甜菜碱可能消除了精神分裂症方程式中的羰基应激部分，”Hirokawa说。
通过保护CRMP2免受损伤，甜菜碱治疗可以让kif3b突变神经元建立适当的结构。有了一个结构健全的骨架来导航，剩下的功能性KIF3B蛋白可以在细胞周围穿梭货物。其他试管实验显示KIF3B和CRMP2可以结合在一起，但它们之间的确切关系尚不清楚。
“我们知道精神分裂症患者大脑中甜菜碱的含量减少，因此这项研究强烈建议甜菜碱至少可以治疗某些精神分裂症，”Hirokawa说。
研究小组正在计划未来与制药公司的合作，以及甜菜碱补充剂治疗精神分裂症的临床研究。
这项研究是一项在小鼠和人类细胞中进行的同行评审的实验研究，发表在《Cell Reports》杂志上
Journal Reference:
Shogo Yoshihara, Xuguang Jiang, Momo Morikawa, Tadayuki Ogawa, Sotaro Ichinose, Hirooki Yabe, Akiyoshi Kakita, Manabu Toyoshima, Yasuto Kunii, Takeo Yoshikawa, Yosuke Tanaka, Nobutaka Hirokawa. Betaine ameliorates schizophrenic traits by functionally compensating for KIF3-based CRMP2 transport. Cell Reports, 2021; 35 (2): 108971 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108971
University of Tokyo. "Supplement treats schizophrenia in mice, restores healthy 'dance' and structure of neurons: Repurposed drug works by building cells' skeleton and transportation network." ScienceDaily. ScienceDaily, 20 April 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210419110136.htm>.
University of Tokyo. (2021, April 20). Supplement treats schizophrenia in mice, restores healthy 'dance' and structure of neurons: Repurposed drug works by building cells' skeleton and transportation network. ScienceDaily. Retrieved April 20, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210419110136.htm
University of Tokyo. "Supplement treats schizophrenia in mice, restores healthy 'dance' and structure of neurons: Repurposed drug works by building cells' skeleton and transportation network." ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210419110136.htm (accessed April 20, 2021).
生物通微信公众号
生物通 版权所有
