深度学习辅助光学活检实现胃癌Correa级联全链条诊断：一项突破性前瞻性研究

为解决胃镜检查中冗余活检增加患者负担和病理医生工作量、而探头式共聚焦激光内镜(pCLE)技术又因依赖专家经验难以推广的问题，研究人员开发了pCLE计算机辅助诊断系统(CCADS)，通过深度学习实现胃癌Correa级联(炎症-萎缩-肠化生-异型增生-癌)的实时全链条诊断。前瞻性研究显示，CCADS对高级别上皮内瘤变/胃癌(HGIN/CA)的敏感度达98.44%，对 neoplasms（LGIN+HGIN/CA）的诊断敏感度显著高于专家(96.70% vs. 89.01%)，可有效减少肿瘤漏诊，推动光学活检的临床应用。

在全球范围内，胃癌的发病率和死亡率分别位居第五和第三，是一个重大的公共卫生问题。尽管早期识别是关键，但大多数胃癌诊断时已处于晚期，导致患者死亡率高，医疗系统负担沉重。根据Correa级联理论，肠型胃腺癌遵循“炎症-萎缩-肠化生-异型增生-癌”的序列发展。早期识别和适当监测癌前条件（如萎缩性胃炎、胃肠上皮化生(GIM)）和癌前病变（低级别上皮内瘤变(LGIN)、高级别上皮内瘤变(HGIN)）对于改善患者预后至关重要。

内镜检查是检测胃病变最常见和最重要的方法。在常规胃镜检查中，活检对于区分良恶性病变必不可少。尽管放大内镜(ME)、染色内镜和图像增强内镜(IEE)等技术提高了胃黏膜病变的检出率和诊断准确性，但最终诊断仍需要活检和组织病理学检查。更新的悉尼系统甚至建议至少进行五次活检以对胃炎进行分类和分级。然而，冗余的活检不仅增加了患者的费用和病理医生的工作量，还带来了相关风险（如出血）。不准确的活检会导致误诊，威胁患者 outcomes。因此，精确的活体组织成像技术备受期待。

共聚焦激光内镜(CLE)技术能够实现活体组织学观察，在细胞水平上对胃肠道黏膜进行实时、在体的评估，从而实现“光学活检”。其旨在克服传统内镜活检的固有局限性，通过光学活检减少传统物理活检的必要性。探头式共聚焦激光内镜(pCLE)可以通过任何标准内镜的活检通道，与黏膜接触，产生放大倍数高达1000倍的共聚焦显微图像。先前的研究已经证明了CLE在诊断GIM、GIN和胃癌方面的高效性，并且pCLE显著减少了活检数量，提高了这些病变的诊断率。然而，其图像解读需要组织病理学专业知识，并且内镜医生的技能和经验差异很大，这影响了其临床适用性和普适性，因此pCLE的应用一直局限于一些学术中心。

人工智能(AI)为解决这一问题提供了机遇。AI方法，特别是深度学习算法，已被应用于识别胃黏膜病变。然而，大多数AI算法只能提供二分法诊断，例如判断病变是癌性还是非癌性。迄今为止，尚无研究将AI应用于在真实临床环境中对Correa级联进行全链条诊断。此外，也尚未有AI程序被开发用于pCLE对胃黏膜病变的诊断。

本研究旨在开发一个pCLE计算机辅助诊断系统(CCADS)，以实现对胃癌Correa级联的实时全链条诊断，并通过多步骤验证对其进行评估。

研究采用了多种关键技术方法。首先，研究回顾性收集了5771例检查的胃pCLE图像和视频，经过去重和筛选，使用来自5139名患者的58901张图像构建数据集，其中41743张用于训练集，5719张用于验证集，11439张用于测试集。此外，还收集了来自74名患者的461个视频片段用于训练视频识别能力，并使用了来自558名患者的667个病变视频进行离线视频测试。所有数据均来自山东大学齐鲁医院。CCADS系统使用深度学习网络构建，包含三个子模块：质量判断网络（用于区分合格与不合格图像）、图像识别网络（采用Inception-ResNet V2架构对pCLE图像进行分类）和视频诊断网络（一个四层全连接神经网络，基于视频中提取的图像的AI诊断和诊断概率输出视频诊断）。系统还开发了两种实用的AI辅助功能：自动图像捕获（自动保存高诊断概率的pCLE图像）和AI引导靶向活检（通过匹配pCLE图像和相应的白光内镜(WLE)图像精确定位活检位置）。随后，研究进行了离线验证（图像和视频识别测试）和一项前瞻性诊断研究（实时验证），将CCADS与pCLE专家的实时诊断性能进行比较，以组织病理学作为金标准。

Development of CCADS

CCADS系统成功构建，其工作流程整合了质量判断、图像识别和视频诊断网络。

系统能够实现Correa级联的全链条诊断，并在内镜屏幕上实时显示当前图像和视频的诊断结果。

创新的AI辅助功能，包括自动图像捕获和AI引导靶向活检，提高了操作的客观性和效率。

Offline validation of CCADS

在前瞻性研究之前进行的离线测试表明，CCADS在图像识别测试中对炎症、萎缩、GIM、LGIN和HGIN/CA的诊断准确率在95.05%至99.61%之间，接收者操作特征曲线下面积(AUC)值很高（0.9857-0.9998）。离线视频识别的准确率在92.80%至98.95%之间。这些结果为前瞻性研究奠定了基础。

Real-time validation of CCADS

Patients

前瞻性研究于2019年10月至2021年9月进行，最终纳入了951名患者，共1254个病变（包括443个炎症、91个萎缩、629个GIM、27个LGIN和64个HGIN/CA）。所有病变均可被CCADS分析。中位总操作时间为17分钟，pCLE观察中位时间为2.7分钟。无不良事件报告。

Results

Validation workflow

CCADS的验证工作流程包括离线验证和前瞻性实时验证。

Prospective study results

在前瞻性研究中，CCADS对五个类别（炎症、萎缩、GIM、LGIN、HGIN/CA）的诊断准确率在91.71%至97.13%之间。CCADS诊断HGIN/CA的准确率为97.13%，敏感度为98.44%，特异度为97.06%。与专家相比，CCADS诊断HGIN/CA的敏感度和阴性预测值(NPV)无显著差异，但其诊断准确度、特异度和阳性预测值(PPV)较低。对于LGIN和萎缩，CCADS与专家在准确度、敏感度、特异度、PPV或NPV上均无显著差异。对于GIM，CCADS实现了显著更高的特异度和PPV，同时保持了相似的准确度、敏感度和NPV。

值得注意的是，CCADS诊断胃肿瘤（LGIN+HGIN/CA）的敏感度显著高于专家（96.70% vs. 89.01%），尽管它们的准确度、特异度、PPV和NPV无显著差异。此外，CCADS仅将3个LGIN病例误诊为非肿瘤性病变，而专家误诊了9个LGIN病例和1个HGIN病例。

Conclusions

本研究开发的CCADS是首个用于胃癌Correa级联全链条诊断的pCLE计算机辅助诊断系统。多步骤验证表明，CCADS在图像测试、视频测试以及迄今为止pCLE领域最大样本量的前瞻性诊断研究中均表现出高诊断性能。CCADS实现了专家级的Correa级联全链条诊断，能够辅助内镜医生改进胃肿瘤和癌前条件的监测，促进pCLE的应用，并减少活检需求。其创新的AI辅助功能有望提高pCLE诊断的客观性和活检的精确性。尽管存在一些局限性（如所有操作由专家完成、单中心研究等），但CCADS为胃癌的早期诊断和风险分层提供了强有力的工具，具有重要的临床转化潜力。该研究发表在《BMC Medicine》杂志上。