生物响应性核酸碱基配对纳米凝胶共递送化疗/蛋白药物实现精准癌症治疗

为解决化疗药物与蛋白药物共递送面临的理化性质差异及释放效率低等挑战，研究人员开发了pH/酶双响应靶向纳米凝胶（DTNANGs），实现了吉西他滨（Gem）与细胞色素C（CC）的高效共载（载药效率＞94%），显著增强肿瘤靶向性与凋亡诱导能力（75.5%），动物实验显示70%抑瘤率且系统毒性可忽略，为精准癌症治疗提供新策略。

癌症治疗领域长期面临化疗药物与蛋白类药物联合使用的难题——两类药物因理化性质差异难以实现高效共递送，且肿瘤微环境中的释放可控性差，导致治疗效果受限。传统递送系统往往无法同时兼顾高载药量、靶向特异性及智能释放特性。针对这一挑战，研究人员受核酸碱基配对原理启发，开发了一种新型生物响应性纳米凝胶系统，为实现化疗/蛋白药物的精准共递送提供了创新解决方案。

本研究主要采用以下关键技术方法：1. 通过化学修饰制备鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）修饰的透明质酸（HA）衍生物；2. 利用pH敏感性碱基配对交联构建纳米凝胶（DTNANGs）；3. 使用A549肺癌细胞系及A549荷瘤小鼠模型进行体外及体内药效评价；4. 通过荧光成像、流式细胞术及组织切片分析靶向性、细胞凋亡和生物分布特性。

DTNANGs的制备与表征

研究人员通过将鸟嘌呤和胞嘧啶分别接枝到透明质酸骨架上，利用碱基对的pH敏感性交联形成纳米凝胶。该凝胶在不同pH条件下表现出可逆的溶胀/收缩行为，在肿瘤微酸环境中可实现快速解离并释放药物。载药实验表明，Gem和CC的负载效率分别高达96.3%和94.5%，显著高于传统纳米载体。

靶向性与细胞内化机制

由于透明质酸介导的CD44靶向作用，DTNANGs在A549细胞（高表达CD44）中表现出增强的细胞摄取效率。共聚焦显微镜观察显示，纳米凝胶能够快速实现内体/溶酶体逃逸，将药物有效递送至细胞质，避免了溶酶体降解途径，从而提高了蛋白药物的生物活性。

体外抗肿瘤效果

CC负载的DTNANGs在A549细胞中诱导了75.5%的细胞凋亡，显著高于单一药物治疗组。流式细胞术与Western blot分析进一步证实了线粒体凋亡通路的关键蛋白（如Caspase-3/9）被激活，表明CC通过纳米凝胶递送有效恢复了其促凋亡功能。

体内抑瘤效果与生物安全性

在A549荷瘤小鼠模型中，DTNANGs组显示出70%的肿瘤抑制率，且肿瘤荧光成像表明其具有显著的肿瘤富集能力。重要器官的H&E染色未发现明显病理损伤，表明纳米凝胶系统具有优异的生物相容性和安全性。

该研究成功构建了一种基于核酸碱基配对原理的双响应靶向纳米凝胶，实现了化疗药物吉西他滨与蛋白药物细胞色素C的高效共递送。该系统不仅解决了两类药物共载的技术难题，还通过CD44介导的靶向作用和pH触发释放机制，显著增强了肿瘤选择性治疗效果。实验结果表明，DTNANGs在体内外均表现出优异的抑瘤效果和安全性，为癌症的联合药物治疗提供了具有临床转化潜力的新策略。论文发表于《Biomacromolecules》，为智能药物递送系统的设计提供了新思路。