RNA剪接因子激活与空间重分布触发肝再生的机制研究及临床意义

本研究针对肝再生启动的分子机制不明问题，通过时空转录组与类器官技术发现剪接因子（SFs）是关键调控因子。研究人员证实SFs在再生区显著上调，抑制RNA剪接会导致核糖体蛋白（RPs）异常积累和增殖信号减弱，而Hnrnpu缺失会引发再生障碍及代谢相关脂肪肝（MASLD）。该研究为肝病治疗提供了新靶点。

肝脏作为人体内具有显著再生能力的器官，在遭受损伤后能够通过复杂的分子机制启动修复过程。然而，当再生过程出现障碍时，往往会导致肝功能衰竭和各种慢性肝病的发生。尽管科学家们对肝再生已有多年研究，但启动再生过程的精确空间分布和分子变化始终是未解之谜。这一认知空白严重制约了肝再生障碍相关疾病的治疗策略开发。

为了深入探索这一科学问题，由安亚春等人组成的研究团队在《Cellular Immunology》上发表了一项突破性研究。他们创新性地结合了时空转录组技术和高通量单细胞RNA测序（scRNA-seq）方法，对再生中的肝脏组织以及能够模拟再生启动过程的肝细胞类器官（Hep-Orgs）进行了全面分析。此外，团队还通过体内基因敲除小鼠模型对关键发现进行了功能验证。

研究人员采用了几项关键技术方法：利用时空转录组学技术描绘再生肝脏不同区域和时间的基因表达动态；通过高通量单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析体外培养的肝细胞类器官（Hep-Orgs），以模拟肝再生起始过程；建立肝细胞特异性基因敲除小鼠模型进行体内功能验证；使用RNA剪接抑制剂处理实验系统，评估剪接功能对再生过程的影响。所有动物实验均符合伦理标准，类器官模型来源于小鼠肝细胞。

在背景与目标部分，研究指出组织损伤伴随再生障碍会导致肝衰竭和后续肝病，但启动再生的精确空间和分子改变尚未明确。

方法学方面，研究人员运用再生肝脏的时空测序与肝细胞类器官（Hep-Orgs）的单细胞RNA测序，发现剪接因子（SFs）是肝再生的关键因素，并通过体内敲除小鼠模型验证其功能。

研究结果部分显示：在肝脏再生区和Hep-Orgs的周期前或周期肝细胞亚群中，SFs显著上调。剪接抑制剂通过增加核糖体蛋白（RPs）抑制肝再生。Hnrnpu被鉴定为关键SF，有助于预防代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）等慢性肝病。

结论表明：上调RNA剪接因子的空间重塑驱动了来自门静脉周围区的第一波再生。由高表达SFs定义的重编程亚群代表原始再生肝细胞。抑制RNA剪接导致核糖体蛋白（RPs）上调、增殖信号减少和异常脂质积累。SFs敲除导致再生失败和区域紊乱。SF减少标记着患者和敲除小鼠模型中的严重MASLD。

研究结论与讨论部分强调，该研究揭示了RNA剪接因子在启动肝再生中的核心作用，特别是其空间再分布的重要价值。发现的关键因子Hnrnpu为临床治疗肝再生障碍相关疾病（如MASLD）提供了潜在靶点。研究结果不仅为组织修复启动提供了分子基础，还为进一步开发肝病治疗策略指明了方向。值得注意的是，SF减少与严重MASLD的关联提示这些因子可能作为疾病进展的生物标志物。这项研究填补了肝再生启动机制的知识空白，具有重要的理论价值和临床转化前景。