氧气是需氧生物生存的关键，而缺氧——即细胞、组织或器官可用氧水平的降低——对人类健康构成严重威胁。根据持续时间和暴露模式的不同，缺氧可分为急性或慢性、持续性或间歇性。慢性持续性缺氧常见于高原居民以及患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、严重贫血等心肺疾病的患者，可导致多器官功能障碍，并促进多种疾病的发生和发展。肝脏作为代谢、解毒和合成的中枢器官，其生理过程高度耗氧，因此极易受到缺氧的影响。尽管已有研究将缺氧与肝损伤联系起来，但其潜在机制仍不清楚，尤其是在慢性持续性缺氧模式下。近年来，脂质代谢在缺氧中的作用逐渐受到关注。肝脏是维持全身脂质稳态的核心，肝细胞脂质稳态的破坏会导致包括鞘脂、甘油磷脂和脂肪酸等在内的多个脂质类别水平改变。其中，具有脂毒性的脂质亚类，如神经酰胺（Cer），的积累可诱导脂毒性，导致细胞损伤和死亡。神经酰胺作为一种具有生物活性的鞘脂，是细胞应激反应的关键介质，虽已被证实在多种肝脏疾病的发生发展中起重要作用，但其在缺氧诱导的肝损伤中的具体作用尚未明确。在此背景下，研究人员在《Lipids in Health and Disease》上发表了一项研究，旨在探讨慢性持续性缺氧对肝脏的影响及其潜在机制。该研究通过建立大鼠慢性缺氧模型，综合运用脂质组学分析、分子生物学技术和药理学抑制等方法，揭示了缺氧通过蛋白激酶Cδ（PKCδ）激活酸性鞘磷脂酶（ASMase），促进神经酰胺（Cer）积累，进而诱发内质网应激（ERS），最终导致肝损伤的分子通路。研究人员为开展本研究，主要应用了以下关键技术方法：通过缺氧舱建立大鼠慢性缺氧（10% O2，6周）模型；采用抑制剂干预，包括ASMase抑制剂去西帕明（Des）、PKCδ抑制剂Rottlerin和内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）；通过血清生化分析评估肝功能指标；利用组织H&E染色和透射电镜（TEM）观察肝组织病理和超微结构；采用非靶向脂质组学（LC-MS/MS）技术分析肝脏和血清脂质谱；使用商用试剂盒检测酶活性和氧化应激指标；并通过蛋白质免疫印迹（Western Blot）分析关键蛋白表达。研究结果表明，慢性缺氧显著改变了肝脏和血清的脂质谱，其中肝脏神经酰胺（Cer）水平增加最为显著。缺氧通过激活ASMase促进Cer积累，ASMase抑制剂Des能降低缺氧大鼠血清肝功能指标水平，并改善肝组织学异常。PKCδ抑制剂Rottlerin可抑制ASMase活性并减轻缺氧诱导的肝损伤。Des还能阻断缺氧诱导的肝内质网应激（ERS），而ERS抑制剂4-PBA可缓解缺氧肝损伤。
