氧化铈纳米颗粒通过调控TLR4通路抑制炎症与氧化应激在创伤性脑损伤中的神经保护作用

本研究针对创伤性脑损伤（TBI）后继发性神经退行性病变中炎症与氧化应激相互交织的难题，探讨了氧化铈纳米颗粒（CeO2）通过抑制Toll样受体4（TLR4）信号通路、降低促炎因子（TNF-α、IL-1β）释放、增强抗氧化酶（SOD、GPx）活性等多靶点机制，显著改善脑水肿、神经功能及组织损伤，为TBI治疗提供了新型纳米策略。

创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）是全球性的健康问题，是导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管医学技术不断进步，但TBI后的继发性损伤机制——尤其是神经炎症和氧化应激的恶性循环——仍是临床治疗的难点。当前缺乏能够同时针对多通路的多模式治疗药物，而传统的单一靶点药物往往难以遏制损伤的扩散。在这一背景下，纳米材料因其独特的物理化学性质和生物相容性，成为神经保护领域的新兴研究方向。其中，氧化铈纳米颗粒（CeO₂）以其卓越的抗氧化性能备受关注，它能够模拟超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性，直接清除活性氧（ROS）。然而，CeO₂是否能够调控TBI中的关键炎症通路——Toll样受体4（TLR4）信号，尚属未知。为此，Mohammad Abbas Bejeshk等人在《Brain Organoid and Systems Neuroscience Journal》发表论文，首次系统探究了CeO₂在弥漫性TBI模型中对TLR4通路的调控作用及其多机制神经保护效果。

本研究主要采用动物模型实验和分子生物学技术。36只雄性Wistar大鼠被随机分为假手术组、溶剂对照组、TBI模型组及三个CeO₂治疗组（0.1、0.5、1 μg/kg）。通过Marmarou法建立弥漫性TBI模型，并于损伤后30分钟腹腔注射给药。24小时后评估脑组织水含量（BWC）以反映脑水肿程度，采用兽医昏迷量表（VCS）进行神经功能评分，并通过分光光度法、酶联免疫吸附试验（ELISA）、Western blot和实时荧光定量PCR（qPCR）分别检测氧化应激指标（MDA、NO、SOD、GPx）、炎症因子（TNF-α、IL-1β）、TLR4蛋白及NF-κB基因表达。组织学分析则通过HE染色观察脑皮质神经元损伤情况。

3.1. Impact of CeO₂ on BWC

研究显示，TBI组和DMSO溶剂组的脑组织水含量显著高于假手术组，而1 μg/kg CeO₂治疗能显著降低脑水肿，表明CeO₂具备抗脑水肿效应。

3.2. Impact of CeO₂ on VCS

神经功能评估表明，TBI后4小时和24小时，TBI组与DMSO组的VCS评分显著降低。1 μg/kg CeO₂治疗则显著改善了动物的运动与警觉功能，说明CeO₂有助于神经功能恢复。

3.3. Impact of CeO₂ on anti-oxidant indicators

抗氧化酶活性分析发现，TBI后SOD、GPx和CAT活性均显著下降，而CeO₂治疗（尤其是1 μg/kg）能显著提升这些酶的活性，增强内源性抗氧化防御。

3.4. Impact of CeO₂ on oxidants indicators

氧化应激产物检测显示，TBI组MDA和NO水平显著升高，而CeO₂治疗剂量依赖性地降低这两项指标，证实其能抑制脂质过氧化和氮氧化应激。

3.5. Impact of CeO₂ on IL-1β and TNF-α

炎症因子检测表明，TBI后脑组织中IL-1β和TNF-α水平显著上升，CeO₂治疗（0.5和1 μg/kg）可显著降低这些促炎因子的表达，发挥抗炎作用。

3.6. Impact of CeO₂ on the TLR4 protein expression

Western blot结果显示，TBI后TLR4蛋白表达显著上调，1 μg/kg CeO₂能显著抑制其表达，提示CeO₂可通过调控TLR4介导的炎症信号。

3.7. Impact of CeO₂ on the NF-κB gene expression

qPCR分析发现，TBI后NF-κB基因表达显著升高，而所有剂量的CeO₂均能下调其表达，进一步证实CeO₂对炎症通路的抑制作用。

3.8. Impact of CeO₂ on the brain histological changes

组织学分析显示，TBI组出现显著血管充血、炎症、凋亡和坏死，而CeO₂治疗组这些病理改变明显减轻，1 μg/kg组几乎无炎症和坏死，表明CeO₂能有效保护神经元结构。

本研究通过多角度证据表明，CeO₂纳米颗粒能够通过双重机制发挥神经保护作用：一是抑制TLR4/NF-κB信号通路，降低促炎细胞因子释放；二是增强抗氧化酶活性，清除ROS。这两方面机制共同减轻了脑水肿、氧化损伤和神经炎症，改善了神经功能与组织病理结局。尤为重要的是，该研究首次揭示CeO₂对TLR4的调控作用，为TBI治疗提供了新的靶点。CeO₂作为一种多靶点纳米药物，具有同时干预炎症与氧化应激的独特优势，相较于当前处于临床评估阶段的单一机制药物，展现出更大的应用潜力。未来需进一步验证其长期安全性、具体分子机制及临床转化可行性，但这无疑为开发下一代神经保护剂奠定了坚实基础。