综述：胆碱能信号对人类认知影响的药理学研究系统评价

本综述系统评价了乙酰胆碱（ACh）药理学调节剂对人类认知功能的影响，重点聚焦于情境适应性行为所需的注意、感知检测、信念更新与信息处理等过程，揭示了毒蕈碱（muscarinic）和烟碱（nicotinic）受体调节剂在认知调控中的差异化作用，并指出当前药理学方法在模拟动态神经信号传导方面的局限性，提出结合神经影像技术（如fMRS）将有助于深化对胆碱能系统全脑药效动力学的理解。

引言

乙酰胆碱（ACh）是中枢神经系统中重要的神经调质，其在动物模型中已被广泛研究，已知在注意过程和应对环境变化的适应性反应中发挥关键作用。近年理论提出，ACh通过调节感知推理过程中自上而下（top-down）和自下而上（bottom-up）输入的相对权重，以及在不确定性环境中调控线索有效性更新，从而影响认知。然而，在人类研究中，ACh的作用主要集中在记忆领域，其他认知域的证据尚不充分。本综述旨在通过系统性回顾药理学研究，阐明ACh在人类行为急性适应中所涉及的认知过程。

乙酰胆碱的神经生物学基础

ACh主要产生于基底前脑、中脑（如脚桥核PPN和背外侧被盖核）以及纹状体中间神经元。作为一种神经调质，ACh通过调节其他神经递质的突触前释放和神经元网络响应，实现对认知功能的广泛调控。基底前脑来源的ACh可增强丘脑向皮质的前馈输入，同时抑制皮质内的反馈连接，从而在高ACh水平下促进感官信息处理并抑制先验期望的影响，支持学习与不确定性适应。此外，ACh也是自主神经系统（ANS）中的关键分子，通过中枢与外周信号的协调（如迷走神经背核和PPN的交互），实现认知与躯体状态的整合，尤其在威胁预期冻结（freezing）等行为中发挥重要作用。

综述方法与范围

本综述遵循PRISMA指南，检索PubMed、EMBASE和PsycInfo数据库中截至2023年6月的相关研究。纳入标准包括：药理学调控胆碱能传递的研究、报告客观认知数据、随机对照试验或安慰剂对照设计、健康受试者。排除动物研究、病例报告及会议摘要。最终纳入84项研究，涵盖2194名受试者。认知过程被分为六大类：注意（包括持续注意、选择性注意和注意分配）、感知敏感性（包括感知检测和辨别阈值）、信念适应（关联性信念更新速度）、信息处理（信息操纵速度）、行为抑制（默认行为抑制）和动作准备（运动执行速度）。记忆研究因已有充分综述而被排除。

药理学调节剂的分类与效应

毒蕈碱拮抗剂

最常用的是东莨菪碱（scopolamine）和比哌立登（biperiden）。东莨菪碱（0.2–1.5 mg）非特异性阻断毒蕈碱受体，而比哌立登（2–6 mg）选择性作用于M₁/M₄受体。

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  注意：毒蕈碱拮抗剂显著损害持续注意和执行注意，但对选择性注意和警觉/定向注意无一致影响。
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  感知敏感性：多数研究显示东莨菪碱降低感知检测能力，但辨别阈值和无意识感觉变化检测不受影响。比哌立登对感知检测无影响，提示受体亚型特异性作用。
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  信念适应：毒蕈碱拮抗剂一致减缓信念更新速度，如降低概率学习任务中的关联性获取速率，支持ACh在预期不确定性信号传导中的作用。
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  信息处理与行为抑制：结果不一致，部分研究显示处理速度下降或抑制控制减弱，但证据力不足。
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  外周副作用：东莨菪碱常见心率下降，比哌立登亦有类似报告，但血压影响不显著。

毒蕈碱激动剂

相关研究较少，主要使用M₁/M₄激动剂如HTL0018318、HTL0009936和GSK1034702。因外周副作用（如恶心、头痛）明显，且研究多聚焦安全性，认知效应数据有限。现有结果显示其对注意、感知敏感性和信息处理均无显著影响。

烟碱拮抗剂

美加明（mecamylamine）为主要药物，剂量10–30 mg。

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  注意与感知：对持续注意的影响不一致，对感知检测和辨别阈值无显著作用。
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  信念适应与信息处理：显著减缓学习速率和信息处理速度，如空间旋转任务表现下降。
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  动作准备与行为抑制：美加明降低手指敲击速度，但对行为抑制的影响结果矛盾。
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  外周副作用：美加明增加心率，降低站立血压，呈现剂量依赖性。

烟碱激动剂

尼古丁（nicotine）为主要药物，剂量1–14 mg；其他包括CDP-胆碱（CDP-choline）和瓦伦尼克林（varenicline）。

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  注意：尼古丁增强持续注意，尤其在基线表现较低或携带特定基因型（如DRD2 CC/CHRNA4 C+）的个体中效果显著，但选择性注意无一致改善。
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  感知敏感性：多数研究未显示尼古丁对感知检测、辨别阈值或预注意变化的显著影响。
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  信念适应与信息处理：无显著效应。
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  行为抑制：结果阴性或矛盾，无明确结论。
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  外周副作用：尼古丁增加心率，对血压影响不一致；CDP-胆碱无显著心血管效应。

普通激动剂

常用乙酰胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏（galantamine）和多奈哌齐（donepezil），通过增加内源性ACh水平非特异性激活受体。

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  认知效应：在所有认知域中均未显示一致增强作用，可能与药物非特异性及内源性ACh天花板效应有关。
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  外周副作用：加兰他敏对心率和血压影响较小，多奈哌齐无显著心血管变化。

讨论与机制整合

本综述表明，ACh通过毒蕈碱和烟碱受体调节注意、感知、信念更新和信息处理，支持其在新环境适应中的关键作用。毒蕈碱拮抗剂显著损害自上而下期望的抑制和信念更新，而烟碱拮抗剂影响学习速率和运动执行。这些发现与ACh在预期不确定性信号传导中的作用一致，即通过精度加权（precision weighting）调节概率误差（PE），促进信念更新和行为适应。然而，药理学方法的局限性（如药物非特异性、无法模拟瞬态ACh信号）限制了深入机制解析。未来研究需结合神经影像技术（如fMRS）和受体亚型特异性药物，以揭示胆碱能调控的全脑网络动力学。

结论

ACh在人类认知中作用于注意、感知、信息处理和信念适应等多维度，支持行为急性适应，但其在动作准备和抑制控制中的作用证据不足。受体亚型特异性效应需进一步验证，而药理学研究应走向更高特异性和多模态整合，以深化对胆碱能系统在人脑功能中动态作用的理解。