基于可解释机器学习模型预测宫颈癌术前淋巴结状态：单核细胞生物学合理性的多组学验证与临床决策支持

本研究开发并验证了用于预测宫颈癌（CC）淋巴结转移（LNM）的可解释机器学习模型，证实单核细胞计数（MO#）是关键风险因子（OR=2.28），通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量RNA测序（bulk-RNA-seq）揭示了单核细胞在IIIC1期富集及其与预后的显著关联，神经网络模型（NNET）表现出最优预测性能（AUC:0.86/0.79/0.76），SHAP方法增强了模型临床适用性。

1 引言

宫颈癌（Cervical Cancer, CC）在全球女性恶性肿瘤中发病率位居第四，在中国女性生殖系统恶性肿瘤中位列第六。研究表明伴有淋巴结转移（Lymph Node Metastasis, LNM）的患者5年生存率显著降低（50-55% vs 85-90%），且根据国际妇产科联盟（Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）2018分期标准，LNM患者直接归为IIIC期需接受同步放化疗。传统影像学检查如磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）和计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）对LNM的敏感度有限（38-56%），而放射组学模型存在重复性差的问题。近年来研究发现外周血参数（如单核细胞计数MO#）与系统性炎症反应及肿瘤预后相关，为本研究提供新的思路。

2 方法

2.1 临床数据库

回顾性纳入2020年1月至2024年12月292例CC患者（训练集204例，回顾性测试集88例），前瞻性收集2025年1月至6月54例患者作为前瞻性测试集。所有患者均接受根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，排除术前影像学确诊LNM、合并其他恶性肿瘤、数据不全及神经内分泌癌等罕见病理类型患者。

2.2 测序数据处理

从GEO数据库获取scRNA-seq数据（GSE171894），包含FIGO IB/IIB/IIIC1期样本。使用Seurat R包（v4.4.0）进行质控、标准化和聚类分析。从TCGA数据库获取批量RNA-seq数据，最终纳入235例样本进行生存分析和免疫细胞浸润计算。

2.3 机器学习模型构建

采用逻辑回归（Logistic Regression, LR）、随机森林（Random Forest, RF）、朴素贝叶斯（Naive Bayes, NB）、决策树（Decision Tree, DT）和神经网络（Neural Network, NNET）五种模型，按7:3划分训练集与回顾性测试集，采用十折交叉验证。使用SHAP（Shapley Additive Explanation）方法增强模型可解释性，并通过ShinyApps平台部署在线预测工具。

3 结果

3.1 风险因子识别

多因素分析显示FIGO(2018)分期、鳞状细胞癌抗原（Squamous Cell Carcinoma Antigen, SCCA）、单核细胞计数（MO#）和血小板计数（Platelet Count, PLT#）是LNM的独立风险因子（p<0.05），其中MO#的比值比（Odds Ratio, OR）最高（OR=2.28）。加入MO#的预测模型AUC从0.68显著提升至0.74。

3.2 单细胞转录组验证

scRNA-seq分析发现IIIC1期样本中单核细胞比例较IB/IIB期显著增加，标记基因^FCN1和^CD14表达上调。批量RNA-seq中单核细胞相关基因（^IGSF6、^OLR1、^CD1C）在LNM组中表达升高。

3.3 预后关联分析

TCGA数据库分析显示单核细胞与静息肥大细胞是总体生存期（Overall Survival, OS）的独立风险因子（风险比Hazard Ratio, HR>1）。基于此构建的预后模型在训练集1/2/3年AUC分别为0.77/0.85/0.75，高风险组OS显著缩短。

3.4 模型性能比较

NNET模型在训练集、回顾性测试集和前瞻性测试集的AUC分别为0.86、0.79和0.76，显著优于其他模型（De Long检验p<0.05）。校准曲线和Brier评分证实NNET具有最佳预测一致性，NRI（Net Reclassification Index）和IDI（Integrated Discrimination Improvement）分析显示其重分类能力显著提升。

3.5 模型可解释性

SHAP分析显示FIGO分期对预测贡献度最高，其次为PLT#、淋巴细胞单核细胞比值（Lymphocyte Monocyte Ratio, LMR）、SCCA和MO%。高级别FIGO分期、高SCCA水平和高MO#水平显著增加LNM风险。在线预测平台（https://cclnmpredictor.shinyapps.io/shinyapp/）可实现实时风险评估。

4 讨论

本研究首次通过多组学数据验证外周血单核细胞与CC淋巴转移的生物学关联。单核细胞通过Tie2/Ang2信号通路被招募至肿瘤微环境，分化为肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）促进血管生成和免疫抑制。与传统影像学和放射组学模型相比，本研究构建的机器学习模型具有更高预测效能（AUC 0.79 vs 0.65-0.745）和临床适用性。

5 结论

单核细胞计数是宫颈癌淋巴结转移的关键风险因子，基于临床特征和血液参数构建的NNET模型具有优异预测性能，SHAP方法有效提升模型可解释性，为个体化治疗决策提供支持。