综述：原发性年龄相关tau蛋白病（PART）

本综述系统回顾了PART提出十年来的研究进展，深入探讨了其神经病理学特征、临床关联、分子机制及当前局限。文章综合了神经影像、生物标志物、遗传学和流行病学的最新发现，探索了PART与其他年龄相关神经退行性过程的关系，并提出了对原有PART诊断标准的修订建议。该文为理解tau蛋白病理在脑老化中的作用提供了宝贵框架，并指出了未来研究的关键方向。

引言

自20世纪初阿尔茨海默病（AD）被首次描述以来，它一直被认定为导致认知衰退和痴呆的最常见神经病理学发现。AD神经病理改变（ADNC）的诊断基于异常过度磷酸化tau蛋白（p-tau）（主要以神经纤维缠结（NFTs）的形式存在）以及弥漫性和神经炎性β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的 presence、程度和分布。目前的诊断标准要求同时存在这两种蛋白质沉积物。Aβ和p-tau的积累以相互关联的层次性扩散模式发生，虽然同步通过典型阶段进展，但ADNC存在多种亚型，具有非常规的p-tau和Aβ分布模式。

在没有显著Aβ沉积的情况下出现NFTs的发展在1992年首次被描述为一种独特模式，最初被赋予多种名称。这种病理表现在许多独立队列中被发现，并促使对传统AD框架的重新审视。最终，这导致了2014年Crary及其同事提出一个新的神经退行性疾病实体，区别于ADNC，称为“原发性年龄相关tau蛋白病”（PART），引入了新的命名法和诊断标准。其目标不仅是分类学的，还在于促进跨学科的更清晰交流，提供一个框架来区分无Aβ的p-tau病理与经典ADNC，刺激对tau蛋白病和认知老化的机制研究，并解决生前与死后评估中的诊断模糊性。

在过去的十年中，PART的命名得到了广泛采用，越来越多的证据表明PART是一个独立于ADNC（以及其他Aβ非依赖性tau蛋白病）的过程，具有不同的组织病理学、遗传学、生物化学、生物标志物和临床关联。

PART在ADNC背景下的组织病理学定义

目前ADNC的神经病理学共识标准创建于2012年，并根据p-tau和Aβ沉积物在整个大脑中的存在、密度和扩展程度来定义和分期ADNC。P-tau聚集体被认为在生命早期起源于脑干，然后进展到经内嗅皮层和内嗅皮层（EC）、海马体和其他边缘结构，最后到新皮层和纹状皮层，共分为六个描述的Braak阶段。在海马体及其相邻结构中，p-tau首先在经内嗅皮层（I期）的锥体神经元中积累，然后进展到内嗅皮层（II期）的第2层pre-α簇。在III期，I-II期的p-tau病理恶化，CA1和/或CA2区的锥体细胞受累，随后IV期涉及CA3和CA4亚区，V期涉及齿状回的颗粒细胞。Aβ被认为开始在新皮层积累，并进展到EC和CA1海马亚区、深部灰质核团、海马体的其他区域、脑干和小脑，共五个Thal期，最初在空间上与海马体水平的p-tau共存。神经炎斑块密度根据CERAD标准在新皮层评估。这三个独立但相互关联的测量值被组合起来确定ADNC的总体水平，这通常与认知障碍水平相对应，尽管研究表明认知障碍与Braak阶段和CERAD神经炎斑块（NP）评分成分相关性最好。

PART，根据定义，是一个神经病理学诊断，目前缺乏经过验证的生前临床或生物标志物标准，被认为与已定义的AD亚型显著不同。宏观上，PART的大脑通常无明显异常，或可能显示内侧颞叶（MTL）结构不同程度的萎缩。微观上，PART是一种Aβ非依赖性tau蛋白病，主要局限于MTL，大致对应于Braak I-IV期，尽管在罕见病例中，颞上回或额中回可能有稀疏的p-tau免疫反应性NFTs。PART分为两类：明确PART，定义为完全无Aβ（Thal Aβ期0和CERAD NP评分“缺失”）的MTL p-tau沉积；可能PART，由类似的MTL p-tau病理水平伴轻度Aβ沉积（限于Thal期≤2和CERAD NP评分为“缺失”或“稀疏”）组成。

许多队列中PART的一个显著特征是海马角2（CA2）亚区早期和严重的神经纤维变性（通常先于CA1亚区的受累，并与内嗅皮层受累同时或提前发生），这通过半定量评估和AT8染色切片的计算机辅助定量阳性像素计数进行评估。这与ADNC形成对比，在ADNC中，CA2亚区通常直到疾病过程后期才免受严重p-tau病理的影响。与ADNC类似，PART经常在蓝斑（LC）神经元中有NFTs，但早期病例可能在CA2有广泛的NFT病理，而相对保留经内嗅皮层、内嗅皮层第2层pre-α簇和CA1亚区，这表明可能存在与ADNC经典Braak阶段不同的进展模式。PART病例的CA2亚区也可能有显著的神经元丢失、硬化和细胞外“鬼影”缠结沉积以及缠结相关神经突簇（TANCs），并且该亚区可能受到路易体病（LBD）和其他tau蛋白病的影响。

一些研究表明，与ADNC相比，PART可能具有更多的细胞外缠结，但除了CA2之外，所有海马亚区的p-tau病理在ADNC中通常都高于明确或可能PART。在PART中，p-tau沉积的CA2/CA1比率显著高于ADNC，并且随着Aβ进展和海马Aβ负荷的增加，该比率逐渐降低。在Thal 3期（当前接受的定义将病例从分类为PART转变为明确属于ADNC谱系时），CERAD NP评分显著预测CA2/CA1 p-tau比率，这表明PART（特别是可能PART）和ADNC可能形成一个连续谱，并且Aβ的存在、位置、数量和形式显著影响p-tau的沉积模式。

PART中存在的NFTs在形态学和免疫组织化学上与ADNC的NFTs无法区分。尽管CA2也受到一些4重复（4R）tau蛋白病的特异性影响，但PART和ADNC的NFTs都由成对螺旋丝组成，并且对3重复（3R）和4R p-tau呈阳性反应。ADNC和PART中的这些成对螺旋丝通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）也具有相同的超微结构，这也与唐氏综合征和ADNC的后皮质萎缩（PCA）变异型中的p-tau相同，表明Aβ斑块的存在对于诱导“阿尔茨海默折叠”不是必需的。

CA2海马亚区的结构、功能和病理

CA2海马亚区代表一个独特的解剖和功能区域，具有独特的分子特征和广泛的连接模式，使其与邻近区域区分开来。CA2是一个相对笔直的海马区域，包含最密集的锥体细胞层，解剖上位于CA1和CA3亚区之间。CA2可以通过其缺乏来自齿状回颗粒细胞层的苔状纤维投射及其缺乏粗树突棘来与CA3区分，但也可以通过不同的免疫组织化学特征和独特的分子表达与CA1和CA3区分开来。小鼠、非人灵长类和人类研究已经证明了许多脑区域对CA2的投射，包括杏仁核（基底外侧亚核）、下丘脑（视上核（SON）、室旁核（PVN）和乳头体上核（SuM））、Meynert基底核、内侧隔核、中缝背核、蓝斑以及来自EC pre-α簇的穿通通路的侧支分支。CA2与EC形成相互投射，并投射到CA1和CA3并调节其输出，以及内侧和外侧隔核，以及与社交认知相关的皮层区域。

人类CA2的确切功能尚未完全了解。研究表明它参与调节CA1和CA3中复杂的预先存在的电路，识别社交刺激的新奇性，并且可能对小鼠区分安全相关和威胁相关的同类个体很重要，编码社交记忆、社交识别和学习/编码面孔-名字对（前部CA2可能参与学习，而后部可能参与回忆），并且可能参与时间编码和情景记忆。功能磁共振成像（fMRI）研究血氧水平依赖反应，反映了内侧颞叶子结构的神经活动，显示在编码面孔-名字关联对时CA2（以及CA3和齿状回）有显著摄取，但在检索时没有。

CA2在神经退行性和神经系统疾病中表现出独特的脆弱性和抵抗模式，这可能与特定的认知功能有关。在颞叶癫痫模型中，CA2锥体神经元的兴奋性增加，抑制CA2可减少自发性癫痫发作的频率。CA2亚区本身与CA1相比对缺氧和兴奋性毒性相对抵抗，但它受到路易体病理和CTE的显著影响。也有人认为CA2是4R tau蛋白病中经常发生NFT变性的亚区，特别是在存在AGD的情况下，但这在其他研究中并不是一致的发现。在LBD中，与任何其他海马区域相比，CA2具有更高的α-突触核蛋白病理负担，主要由α-突触核蛋白免疫反应性神经突和轴突终末组成，而EC有更多的路易体，这表明小鼠和非人灵长类中发现的EC和CA2之间的相互通路可能参与这种病理。

面部识别已被证明在LBD和老化中受损，并且在选择性保留CA2区域的损伤（包括缺氧缺血性损伤和癫痫）中得以保留，这表明CA2可能在面部识别中起作用。全局认知和大多数其他选择性记忆缺陷与CA1中积累的α-突触核蛋白病理更相关，这与已知的具有高CA1负荷的ADNC的遗忘效应以及由选择性CA1损伤引起的遗忘症一致，因此CA1可能功能上更相关，尽管后来受到LBD的影响。

CA2亚区无疑具有与CA1、CA3、EC和下丘脑相关的众多功能，但将特定功能分配给该区域已被证明具有挑战性。CA2锥体神经元的病理可能对全局认知影响最小，但可能有许多细微的影响，特别是在社交记忆方面以及作为海马兴奋性的调节器。标准的神经认知和神经心理学测试可能无法完全捕捉到逐渐在海马CA2亚区特异性发展的进行性病理相关的潜在潜在缺陷，因此大型队列研究的临床概况可能会遗漏或低估PART的症状。

PART的流行病学

一项对2332个1至100岁受试者大脑的研究表明，p-tau随年龄增长持续进展，但Aβ在90岁后似乎趋于稳定。到70岁时，几乎所有个体在MTL中都有某种程度的p-tau病理，然而这些相同个体中约有20-25%从未发展到100岁出现Aβ，这表明在一般人群中约有25%的受试者可能永远不会出现Aβ。在认知正常（全局CDR=0）的受试者中，65岁时的中位Braak阶段在I-II之间，85岁时在II-III之间，65岁时Thal期在1-2之间，85岁时大约为2，65岁和85岁时CERAD NP评分均为“缺失”或“稀疏”（对应于“低”的总体ADNC水平）。这表明这些年龄认知完好的平均受试者具有PART谱系的病理，其中许多个体可以被分类为明确PART。

PART在老龄化队列中几乎是一种普遍存在的病理，但其患病率因使用的神经病理学标准而异。在引入PART术语之前的早期研究估计其发生在<10%的痴呆受试者中，但最近的不要求认知障碍存在的研究发现，80岁以上的受试者中约有20-30%存在PART。明确PART（完全无Aβ的病例）较不常见，通常在2-10%的受试中发现。明确和可能PART在认知相对完好的百岁老人中也很常见。这些发现与观察到程度的神经纤维变性在老化中几乎普遍存在是一致的，无论认知状态如何。

虽然早期研究表明在仅有缠结的痴呆受试者中存在女性优势，但最近的工作对于PART受试者是否存在性别倾向没有共识。症状出现/认知衰退的年龄和死亡年龄通常报道在90至100岁，比ADNC受试者更年长。PART病理也有在年轻个体中记录，尽管尚不清楚这些年轻受试者是否最终会发展为ADNC，或者他们是否会在晚年继续呈Aβ阴性。PART受试者的死亡年龄往往随着Braak阶段的增加而增加，这表明p-tau病理在缺乏Aβ发展的一部分人中正在进展，并且患有PART的概率从80-100岁随着年龄增长而上升，这表明PART在许多情况下不一定进展为ADNC。

PART的遗传学

载脂蛋白E（APOE）是与晚发性AD（LOAD）相关的最一致的遗传因素。APOE e2等位基因的存在降低了散发性AD的风险并增加了认知症状发生的年龄。相反，至少一个APOE e4等位基因的存在与散发性AD风险增加2-15倍和症状出现年龄降低相关。这种强烈的关联使一些人提出APOE e4纯合性 essentially 代表了一种遗传形式的AD。

PART与APOE有相反的关联。在人群水平上，绝大多数研究表明e2显著富集，e4等位基因频率降低。总体而言，ADNC受试者中约5-10%发现APOE e2，而PART受试者中约10-25%发现e2，而ADNC受试者中约35-55%发现e4，而PART受试者中约5-20%发现e4。一些数据还表明，可能PART的e4率也低于ADNC，与明确PART相比比率可变，e2频率无差异，这表明一些可能PART病例可能是ADNC谱系的一部分。

最近一项使用Braak NFT阶段作为定量内表型性状的基于尸检的全基因组关联研究（GWAS）证明了PART与几个已知的AD位点（SLC24A4, MS4A6A, 和 HS3ST1）和PSP（MAPT 和 EIF2AK3）的关联，以及染色体4q28.2上靠近JADE1、SCLT1和C4orf33的一个新关联。其他研究揭示了PART中某些BIN1和PTK2B基因型可能与降低的AD风险相关，百岁老人的其他工作表明APOE、ANKH、GRN、TMEM106B、SORT1、PLCG2和RIN3中的单核苷酸多态性（SNPs）是抵抗AD的潜在韧性因素，但需要更多的研究来阐明PART的遗传风险。

空间、单细胞和多组学研究

目前很少有专注于PART的单细胞和空间组学研究。最近的一份手稿检查了比较PART和ADNC的单细胞转录组学，尽管应该注意转录组学在AD中与蛋白质组学并不总是相关性好。作者发现ADNC和PART在CA1中具有相似的总体基因表达模式。与对照组受试者相比，PART和ADNC中的突触基因都下调。矛盾的是，与PART和ADNC中的非NFT bearing神经元相比，涉及钙调节和突触前囊泡胞吐的突触基因在NFT bearing神经元中上调。ADNC的这两种发现都比PART更明显。

其他最近研究PART和ADNC之间表观遗传差异的工作已经确定了与p-tau严重程度和变异相关的特定甲基化组关联（独立于Aβ）。机器学习分类器通过神经病理学标准对落在PART和ADNC之间的病例进行分层，这转化为预测为PART和ADNC的病例之间认知表现和认知轨迹的显著差异。这项研究还表明，突触信号通路与PART和ADNC中海马早期p-tau严重程度相关，而神经炎症基因仅与ADNC中额叶皮层p-tau严重程度相关。

使用基于panel的方法对特定海马亚区中NFT bearing和非NFT bearing神经元的定量蛋白质组学研究表明，按蛋白质组成进行的无偏聚类可以可靠地区分ADNC、明确PART、可能PART和CTE（另一种Aβ非依赖性tau蛋白病）。这些蛋白质中的许多也分为明确PART/CTE和可能PART/ADNC组，这表明NFT bearing和非NFT bearing神经元的蛋白质组组成要么是由Aβ的存在/ absence 驱动，要么是蛋白质环境显著影响Aβ沉积的程度和分布。明确PART和可能PART/ADNC之间在驱动Aβ产生、加工和调节的通路上存在许多差异，这表明可能PART可能更相似于（并且是ADNC谱系的一部分）ADNC而不是明确PART。这些疾病之间的其他差异包括特定的p-tau表位、涉及炎症、神经胶质增生、小胶质细胞调节、氧化应激、自噬和一般蛋白质稳态的蛋白质。较低的 regional Aβ密度和进展与增加蛋白质降解和自噬相关蛋白质的数量以及特定的Aβ调节和加工有关，表明这些蛋白质通过更有效的降解或预防积累来调节 local Aβ。

与氧化应激反应相关的蛋白质在明确PART中也增加，表明与ADNC相比，调节和减轻氧化应激的环境不同。在与神经元健康和突触功能相关的蛋白质方面也存在差异，这些差异与NFT bearing和非NFT bearing神经元中的局部p-tau负荷呈负相关。这些发现与韧性个体（那些年龄相比较大但有显著ADNC病理但保留认知的个体）的结果相似，其中维持了神经元完整性（更健康的轴突和突触）、更高水平的与错误折叠蛋白质降解相关的蛋白质、更低的炎症标志物和更少的氧化应激。

还有证据表明，使用实时震动诱导转化（RT-QuIC）检测，p-tau在ADNC和PART中都播种到新皮层，这表明p-tau播种在比标准临床神经病理学评估发现的更早的时间点在大脑中分布更广泛。这可能表明通过CERAD神经炎斑块密度而不是Thal期对PART进行分类可能捕获更有生物学意义的患者群体。区域特异性tau播种在可识别神经病理学发展之前就存在，并且存在于ADNC和PART中，在ADNC中显著高于PART，并且严重程度与额叶皮层（但不是海马体）的Thal期和CERAD NP斑块评分相关。这表明Aβ病理参与p-tau beyond 海马结构进入新皮层的进展，和/或Aβ是p-tau种子形成新皮层NFTs所必需的。

液体和影像生物标志物

ADNC和PART首先是基于尸检的神经病理学诊断，目前没有经过验证的生物标志物能够可靠地区分PART与早期AD或其他tau蛋白病。然而，过去十年在液体和影像生物标志物方面取得了实质性发展，可能最终允许在活体个体中可靠识别PART。最近生前p-tau和Aβ体内生物标志物的发展导致了一个称为疑似非阿尔茨海默病病理（SNAP）类别的创建，以及A/T/N（Aβ/p-tau/神经变性）标准的发展。SNAP作为所有具有神经变性生物标志物（N+）但无Aβ（A-）的个体的一个包罗万象的类别出现，现在这些病例中的许多被假设代表PART或另一个Aβ非依赖性疾病类别。

Aβ和p-tau正电子发射断层扫描（PET）已成为AD研究的基石，但其在PART中的应用仍然有限。[11C]-匹兹堡化合物B（PiB）-PET可以可靠地证明Aβ的存在，[18F]-flortaucipir（FTP）-PET在体内识别p-tau，这些可能在拓扑上重现Thal期和Braak阶段。虽然一些研究表明FTP-PET可以区分ADNC水平和PART，但已表明它具有相对非特异性摄取，检测PART的能力有限。大多数p-tau PET配体最有效地检测高密度新皮层tau病理，典型于AD。相比之下，PART涉及较低水平的p-tau，主要局限于MTL结构，并且通常低于PET可检测阈值。在具有A-T+特征的认知正常老年人中可能观察到MTL retention，有时被解释为PART，但特异性尚不清楚。此外，当前tau PET的空间分辨率可能限制其区分更选择性参与PART的亚区（例如，CA2和下托）信号的能力。此外，结构磁共振成像（MRI）和[18F]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（FDG）-PET可以提供关于神经变性总体水平的信息。

在AT(N)框架内应用脑脊液（CSF）和血浆生物标志物也包括一个A-T+类别，许多人认为这是PART的液体生物标志物特征。CSF Aβ_1-42, Aβ_1-40, p-tau和总tau以及血浆p-tau181和p-tau217生物标志物可能有潜力区分PART和ADNC，因为CSF p-tau181和p-tau217在AD中升高，但在PART中不显著升高。使用A/T/N标准，最近由阿尔茨海默协会工作组修订用于ADNC诊断、预后和分期，A+/T+/N+可能代表典型ADNC（有或无合并症），A+T-N±可能是“临床前”ADNC，A-T+N±可能是PART或“临床前”AD（或其他tau蛋白病如CTE、PSP、CBD等），而A-T-N+可能代表一个无关的 disorder，如LBD、LATE-NC或脑血管病（CVD），在缺乏ADNC的情况下。

结构神经影像学研究还能够评估萎缩，这是另一个与疾病进展和分期相关的标志物。随着Braak阶段的增加，内侧颞叶萎缩增加，并且在控制Braak阶段后，明确PART中年龄增长导致前部和内侧颞叶萎缩增加的趋势，尽管内侧颞叶和海马萎缩在ADNC中也很常见。与ADNC队列相比，PART受试者更好地保持了右海马体、双侧杏仁核、颞叶新皮层（颞上回、颞中回和颞下回）、顶叶新皮层（左 superior/inferior 回，右 inferior 回）、额叶（双侧 rostral middle 回、双侧 medial orbitofrontal 回、右 superior 回）以及左后部和前部 caudal 扣带皮层体积，并且认知缺陷与ADNC中的区域萎缩更直接相关。

CVD负荷与T2 MRI白质高信号（WMH）相关，WMH与轴突丢失和髓鞘稀少、缺血和小血管疾病在生前和死后影像学研究中相关。WMH和CVD可以用Fazekas评分评估，这是AD进展的预测因子和认知障碍的独立预测因子。在PART和ADNC中，Fazekas评分与区域萎缩之间存在显著相关性，但PART似乎比ADNC具有更强的相关性（特别是在额岛叶区域），即使通过Fazekas评分评估的CVD总体水平没有差异，这表明CVD在PART中对区域脑萎缩的总体贡献可能比AD更大，并且萎缩在这些病例中较少依赖于蛋白质病。

PART的临床方面

过去十年进行了许多研究，专注于PART的临床关联。虽然许多在各种认知领域发现了缺陷，但大多数这些研究发现孤立/纯明确PART的临床效果与ADNC相比是轻微的。ADNC独立产生严重的遗忘性痴呆，随着ADNC水平和疾病过程持续时间的增加，在包括记忆、注意力、语言、判断、视觉空间、定向、处理速度和执行功能在内的众多认知领域进行性全局和损伤。ADNC的临床症状与Braak阶段和CERAD NP评分相关性最好，但与Thal期无关，这表明基于p-tau进展和神经炎斑块密度而不是Thal期来定义和区分ADNC和PART可能具有更多的生物学价值。

关于PART的临床表现存在相互矛盾的报道。有症状的PART经常被临床诊断为很可能AD，一些报告发现这超过50%的病例。然而，当检查孤立/纯明确PART时，大多数受试者（~55%）未受损，与遗忘性痴呆没有明确的相关性，并且这些病例仅在大约16%的病例中被诊断为很可能AD。研究表明PART可能影响处理速度和执行功能的测量等，并且其他研究显示PART与ADNC相比相对保留语义记忆、语言、视觉空间表现。

大多数团体同意PART呈现较不明显痴呆和较不严重全局认知障碍 compared with ADNC，并且认知障碍通常持续时间较短，衰退速度较慢。一些研究表明可能PART具有中间临床表型，尽管ADNC和PART早期阶段受影响的具体领域可能存在差异。进展速度非常缓慢的受试者也更可能通过PiB-PET成像（特别是在海马区域）和CSF Aβ_1-42具有最小或无Aβ，并且大约25%认知正常或MCI受试者基于神经影像学被分类为SNAP。全局认知的纵向测量表明，PART受试者与缺乏显著病理的对照组受试者具有统计相似的结果，并且认知轨迹显著优于ADNC。

一些作者认为PART中的认知障碍与Braak阶段相关，而其他研究没有发现这种相关性，或者发现MTL/海马体和颞下回NFTs和p-tau病理负担更显著地影响PART中的认知，这也通过FTP-PET成像得到证明。人工智能算法也能够识别和量化NFTs，并且MTL和EC中AI检测到的NFT计数能够在调整年龄后预测认知状态。在这些模型中，Braak阶段可能只是p-tau负担的反映（即，较高的Braak阶段与较高的海马p-tau负担相关，这反过来又与认知状态相关），并且先前的体视学量化研究在ADNC受试者的内嗅皮层、CA1亚区和额/颞新皮层中发现了类似的结果。较高的NFT负担和Braak阶段也与语言/语义记忆、注意力、工作记忆、视觉空间推理的更快衰退相关。前部和内侧颞叶区域的萎缩也 specifically 与语义记忆/流畅性测试和语言组合神经心理学测试相关。

PART中的共病神经病理学过程

相当一部分PART受试者具有其他共病神经病理学过程，这些过程影响PART中症状的频率和严重程度，最常见的是包括CVD、LATE-NC和LBD，尽管这些共病理的比率