认知未受损个体的皮质厚度亚型：揭示皮层变薄差异性的网络与转录组易感性机制

本文通过分析1323名无痴呆诊断（CDR<1）个体的T1w-MRI和淀粉样蛋白-PET数据，结合非负矩阵分解（NMF）聚类算法，首次在临床前阶段识别出两种稳定的皮质厚度亚型：边缘系统主导型（limbic-predominant）和海马回避型（hippocampal-sparing）。研究发现两种亚型在年龄、淀粉样蛋白（Aβ）负荷、认知衰退模式及分子机制上存在显著差异，并通过多模态网络模型与影像转录组学分析揭示了其特异性进展机制。该研究为阿尔茨海默病（AD）早期分层干预和个体化预后评估提供了重要依据。

1 引言

阿尔茨海默病（AD）传统上被视为一系列统一的生物学事件，但近年研究表明其在遗传、蛋白质组和神经解剖层面存在高度异质性。这种异质性在老年人群中已显现，可能导致个体疾病进展的差异，并对临床治疗效果的一致性构成挑战。尽管AD临床阶段的萎缩亚型已被广泛证实，但这些异质性模式在临床前阶段的进展及其驱动机制仍不明确。

既往研究已识别出多种AD萎缩亚型："典型AD"表现为海马和联合皮质的神经退行性病变；"边缘系统主导型AD"主要累及海马和内嗅皮质；而"海马回避型AD"则以联合皮质萎缩伴海马相对保留为特征。随着临床研究向早期干预推进，关于这种异质性何时出现及其在疾病进展中的稳定性成为关键问题。

2 方法

研究采用AMYPAD-PNHS联盟的1323名无痴呆诊断（CDR<1）参与者数据，包括662名具有纵向MRI数据的个体（平均随访时间3.66±1.78年）。通过非负矩阵分解（NMF）算法对100个Schaefer图谱区域的基线皮质厚度数据进行聚类分析，并利用脑网络模型和影像转录组学方法评估亚型的临床差异、稳定性及纵向萎缩模式。

淀粉样蛋白-PET数据采用标准化摄取值比（SUVr）并以小脑为参考区域转化为Centiloid（CL）值。APOE基因型通过血液样本分析确定，ε4携带者定义为至少携带一个ε4等位基因。认知评估涵盖记忆、注意力和执行功能等多个领域。

3 结果

3.1 亚型定义

NMF算法识别出两个最优亚型：亚型1（边缘系统主导型）主要涉及内侧颞叶、扣带回和外侧颞叶区域，与默认模式网络、边缘系统和控制网络高度相关；亚型2（海马回避型）主要累及枕叶、顶叶和额叶区域，与背侧注意网络和视觉网络关联更密切。

3.2 亚型特征

亚型1参与者年龄更大，具有更高的淀粉样蛋白负荷（CL值）和APOE ε4携带率。纵向分析显示，亚型1的淀粉样蛋白积累速率更快（β=1.80, p<0.001），且与延迟记忆衰退显著相关（p=0.008）。亚型2在数字跨度测试（Digit Span）中表现出更快的注意力和执行功能衰退（p<0.001）。

3.3 亚型稳定性

纵向数据显示亚型分配具有高度稳定性（Krippendorff's α=0.79），仅9.7%的参与者出现亚型转换。较低的NMF概率与亚型不稳定性显著相关（OR=1.027, p<0.001）。

3.4 皮层变薄的机制

网络分析表明，亚型1的纵向萎缩模式与功能连接性（FC）、结构连接性（SC）和形态相似性（MS）网络均显著相关，其中功能连接性的预测力最强；而亚型2的萎缩仅与形态相似性网络相关。

转录组学分析发现，亚型1的萎缩与37个基因表达显著相关，这些基因富集于淀粉样蛋白形成与清除、神经炎症反应和脂质代谢通路；亚型2则与11个基因相关，主要涉及免疫激活和T细胞调节通路。

3.5 验证分析

使用SuStaIn算法和独立队列（EPAD研究，n=927）验证了亚型结构的稳定性。SuStaIn分析再次识别出两个亚型，其区域萎缩模式与NMF结果高度一致（重叠度>93%）。EPAD队列的NMF分析也复制了相同的亚型模式。

4 讨论

本研究在无痴呆诊断的老年人群中识别出两种稳定的皮质厚度亚型，其特征与临床AD亚型高度相似。边缘系统主导型（亚型1）表现出更高的AD病理负荷和记忆衰退，其萎缩进展由网络连接性和AD相关基因表达驱动；海马回避型（亚型2）则与注意/执行功能衰退相关，其萎缩模式更依赖于形态相似性和免疫相关基因表达。

这些发现表明，即使在没有明显病理改变的个体中，也存在特定的皮层脆弱性模式，这些模式可能反映了个体对衰老过程的不同反应路径。MRI为基础的厚度亚型不仅有助于早期风险分层和临床试验患者选择，还为理解AD异质性提供了多尺度机制框架。

研究局限性包括未设置健康对照组比较，以及认知测试的异质性。未来研究应整合脑血管损伤标志物（如白质高信号）并采用更先进的统计方法模拟个体化进展轨迹。

致谢

本研究使用AMYPAD-PNHS和EPAD LCS数据，受阿尔茨海默病协会、欧盟创新药物计划（IMI）及多项国家级基金资助。作者感谢所有研究参与者和合作机构的贡献。

利益冲突声明

部分作者担任Combinostics、Roche、Biogen等企业顾问，或获得研究资助。完整披露信息见支持材料。