2025中国专家共识：二甲双胍+DPP-4抑制剂+SGLT2抑制剂三联口服方案优化2型糖尿病管理新策略

本综述系统阐述二甲双胍+DPP-4抑制剂（DPP-4i）+SGLT2抑制剂（SGLT2i）三联疗法的临床应用共识。该方案通过互补机制实现强效（HbA1cc降低1.21%-1.73%）、持久（≥52周）的血糖控制，兼具低 hypoglycemia 风险、体重改善（减少1.8-4.36 kg）及心肾保护潜力，为T2DM患者提供了兼顾疗效与安全性的优化治疗选择。

1 引言

2型糖尿病（T2DM）是一种涉及至少12种病理生理缺陷的进展性疾病，全球约5.89亿成年人受累，中国患者数量居全球首位。组合治疗是实现和维持血糖目标的常用策略。二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的三联口服疗法具有互补作用机制，针对T2DM的多种缺陷，在包括初治患者和单药或双药控制不佳患者中，显示出高效持久的降糖疗效、良好安全性及额外代谢益处。

尽管该三联方案临床应用日益增多，但目前缺乏指导其使用的循证共识。为此，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会组建了由内分泌学家和循证专家组成的专家小组，通过系统文献回顾和德尔菲法，制定了11项共识建议（8项强推荐，3项弱推荐），旨在为临床优化使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i（包括固定剂量复方制剂FDCs）提供实用指导。

2 方法论

本专家共识旨在为成人T2DM患者使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联口服疗法提供循证推荐。其制定遵循《WHO指南制定手册》和《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》，并在国际实践指南注册与透明化平台注册（PREPARE-2025CN762）。

专家小组包括 Steering committee（3人）、Development group（38人）和 Methodology group（1人）。发展组通过系统文献检索（截至2025年6月30日）提出了11个重要的临床问题，并据此起草了11条推荐意见。证据分级采用2025年美国糖尿病协会（ADA）分级系统（A、B、C、E级）。通过两轮德尔菲调查（第一轮回应率91%，权威系数Cr=0.827；第二轮回应率88%，Cr=0.782）就所有推荐达成共识。

3 结果

3.1 关于二甲双胍、DPP-4i和SGLT2i三联口服疗法的建议

Q1. 双药治疗3个月后HbA1c≥7.0%的T2DM患者是否应启动三联治疗？

推荐1： 在二甲双胍+DPP-4i或SGLT2i双药治疗3个月后HbA1c≥7.0%的T2DM患者中，应 promptly 启动二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联治疗（证据等级A；强推荐[同意率：100%]）。

解释： 大量文献报道，在二甲双胍+DPP-4i控制不佳的患者中，加用SGLT2i可降低HbA1c 0.65%–1.4%，血糖达标率为35.5%–90%。反之，在二甲双胍+SGLT2i控制不佳者中，加用DPP-4i可降低HbA1c 0.36%–0.86%，达标率为32.1%–66.7%。此降糖效果可持续52周，低血糖风险低（0%–4.5%）。此外，该方案还能改善体重减轻（1.8–2.8 kg）、β细胞功能和血压。真实世界数据表明，该方案可能降低大血管和微血管并发症风险及全因死亡率。

Q2. 最大剂量二甲双胍单药治疗3个月后未达标者是否应启动三联治疗？

推荐2： 在最大剂量二甲双胍单药治疗3个月后HbA1c≥7.5%的T2DM患者中，推荐在二甲双胍基础上加用DPP-4i和SGLT2i（证据等级A；弱推荐[同意率：87%]）。

解释： 现有证据支持在此类患者中，加用DPP-4i和SGLT2i有助于快速实现和维持血糖控制。一项24周随机双盲3期试验显示，与双药联用相比，三联疗法（二甲双胍、SGLT2i[恒格列净]、DPP-4i[瑞格列汀]）降HbA1c幅度更大（−1.54% vs. −0.95%/−0.98%），达标率更高（56.4% vs. 24.4%/27.1%），低血糖发生率低。

Q3. 新诊断高血糖患者应初始三联治疗还是逐步加药？

推荐3： 在新诊断T2DM且HbA1c≥9.0%或高于个体化血糖目标≥1.5%的患者中，可考虑初始使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i治疗，以实现快速持久的血糖控制（证据等级A；弱推荐[同意率：90%]）。

解释： 高基线HbA1c与长期不良结局强烈相关。早期实现血糖控制对降低并发症风险至关重要。TRIPLE-AXEL试验显示，在新诊断患者中，初始三联治疗达到HbA1c<6.5%的时间更短（中位2.88 vs. 3.19个月），复合终点（血糖控制、耐受性、安全性）达标率更高（39.0% vs. 17.1%），且复合安全性终点（低血糖、体重增加、因不良事件停药）发生率更低（16.7% vs. 62.0%）。

Q4. 新诊断非高基线HbA1c（<9.0%）患者是否应初始三联治疗？

推荐4： 在一些新诊断T2DM且7.5%≤HbA1c<9.0%的患者中，在综合考虑降糖疗效和持久性、安全性及降糖外益处后，可考虑初始二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i治疗。血糖目标实现后，可根据临床需要选择降阶梯治疗（证据等级C；弱推荐[同意率：87%]）。

解释： VERIFY试验表明，早期起始二甲双胍+DPP-4i比逐步强化提供更佳持久的血糖控制。一项前瞻性研究显示，初始三联治疗后根据医生判断进行双药维持或降阶梯治疗，可在12个月时使72.5%患者HbA1c<7.0%，且血糖控制可持续至24个月，并额外改善β细胞功能、胰岛素敏感性等。

Q5. 高剂量二甲双胍不耐受和/或未达标者是否应换用低剂量二甲双胍组合？

推荐5： 在高剂量二甲双胍（≥1500 mg/天）不耐受和/或未达到HbA1c目标的T2DM患者中，推荐使用低或中剂量二甲双胍（≤1000 mg/天）、DPP-4i和SGLT2i的三联组合，以改善血糖控制和/或耐受性（证据等级A；强推荐[同意率：94%]）。

解释： 许多患者因胃肠道副作用无法耐受高剂量二甲双胍。多项RCT证据表明，在此类患者中使用含低/中剂量二甲双胍的三联复方FDC，可降低HbA1c 1.45%–1.73%，血糖达标率达27.5%–54%，且安全耐受性良好。

Q6. 二甲双胍+胰岛素已达标者是否应转换至三联口服治疗？

推荐6： 在已使用二甲双胍+胰岛素达到血糖目标且胰岛功能保留的T2DM患者中，推荐转换至二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联口服治疗，以维持血糖控制、降低低血糖风险和/或改善体重管理（证据等级A；强推荐[同意率：94%]）。

解释： 二甲双胍+胰岛素虽有效，但增加低血糖风险、体重负担和注射负担。52周3b期试验显示，与二甲双胍+甘精胰岛素相比，三联疗法降HbA1c更优（−1.5% vs. −1.3%），体重减轻（−1.8 kg vs. +2.8 kg），低血糖发生率更低（28.7% vs. 46.1%）。在成人LADA患者中，其疗效在保留β细胞功能方面非劣于胰岛素，并改善BMI。

Q7. 已使用二甲双胍+磺脲类药物者是否应转换至三联治疗？

推荐7： 在已使用二甲双胍+磺脲类药物的老年T2DM患者或超重/肥胖患者中，推荐转换至二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联治疗，以降低低血糖风险和/或改善体重管理（证据等级A；强推荐[同意率：94%]）。

解释： 二甲双胍+磺脲类与低血糖和体重增加风险相关。与二甲双胍+磺脲类相比，三联疗法在156周时HbA1c<7.0%达标率更高（21.4% vs. 11.7%），无低血糖的达标率更高（16.7% vs. 3.2%），需胰岛素强化的比例更低（37.0% vs. 55.6%），低血糖发生率更低（22.5% vs. 47.7%）。额外代谢益处包括更大程度的肝脏脂肪含量、内脏脂肪体积、皮下脂肪体积和体重减少。

Q8. 已使用二甲双胍+GLP-1RA者是否应转换至三联治疗？

推荐8： 在无ASCVD且已使用二甲双胍+GLP-1RA达到血糖目标的T2DM患者中，当治疗不耐受或需要治疗简化时，可考虑转换至二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联口服治疗，以维持相当的血糖和代谢益处（证据等级A；强推荐[同意率：97%]）。

解释： 口服GLP-1RA与注射剂型降HbA1c效果相当，但两者均常伴有胃肠道不良事件。Meta分析显示，与二甲双胍+GLP-1RA相比，三联疗法在降低HbA1c（−1.21% vs. −0.99%）、体重（−2.37 kg vs. −2.16 kg）和收缩压方面效果相似。

Q9. 已使用其他三联方案者是否应转换至该三联治疗？

推荐9： 在已使用其他三联方案（如二甲双胍+DPP-4i+磺脲类）的T2DM患者中，可根据优化血糖控制、改善心肾结局、支持体重管理或降低低血糖风险的需要，酌情考虑转换至二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联治疗（证据等级C；强推荐[同意率：100%]）。

解释： 回顾性研究显示，在各种三联组合中，二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i的HbA1c<7.0%达标率最高，血压改善最大。全国登记分析表明，二甲双胍+SGLT2i+GLP-1RA风险最低。鉴于DPP-4i（增加内源性GLP-1水平）与GLP-1RA机制重叠，在某些希望减轻注射负担的患者中，用DPP-4i替代GLP-1RA是合适的。

Q10. 住院短期胰岛素强化治疗后是否应转换至三联治疗？

推荐10： 在需要门诊降糖治疗的住院高血糖患者完成短期胰岛素强化后，对于病程短、BMI高、胰岛功能保留的个体，可酌情考虑转换至二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联口服治疗，以维持长期血糖控制和改善胰岛功能（证据等级E；强推荐[同意率：93%]）。

解释： 短期强化胰岛素治疗（SIIT）后，建议转换为简化门诊方案以维持长期血糖控制。多中心RCT显示，SIIT后使用二甲双胍+DPP-4i治疗，48周时HbA1c<7.0%的患者比例更高（80% vs. 60%），HbA1c降低更多（−4.8% vs. −4.2%），β细胞功能改善更佳。三联疗法比双药提供更好的血糖益处和良好安全性，是SIIT后新诊T2DM患者的有效门诊选择。

Q11. 使用该三联方案时是否应优选FDCs制剂？

推荐11： FDCs可简化治疗并提高依从性，但缺乏剂量灵活性，且若任一成分不耐受则应停用。推荐使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i的FDCs，但需仔细权衡其优势和局限性。可用选项包括：(1) 三联FDCs；(2) 双药FDCs（二甲双胍+DPP-4i）+ SGLT2i；(3) 双药FDCs（二甲双胍+SGLT2i）+ DPP-4i（证据等级A；强推荐[同意率：100%]）。

解释： FDCs将两种或以上不同作用机制的药物以固定剂量组合于单一片剂中，具有比高剂量单药更佳疗效和更低不良反应风险、简化治疗、提高依从性、减少治疗惰性、成本效益高等优势。其潜在缺点包括单药剂量调整灵活性有限和不良事件归因困难。标志性3期试验证实，三联FDCs的降HbA1c幅度（1.45%–1.73%）和达标率（38.5%–54%）均优于双药FDCs或自由组合。治疗依从性对血糖控制至关重要，依从性提高10%估计可降低HbA1c 0.1%。多项研究表明FDCs改善了依从性，从而可能带来更好的血糖结局、更少的糖尿病并发症和降低的医疗成本。

3.2 警告与禁忌症

二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联疗法的总体不良事件发生率与二甲双胍单药或双药治疗相当。严重低血糖风险极低。三种药物间无药代动力学相互作用报道。然而，该方案（包括FDCs）禁用于对任何成分已知超敏或存在禁忌症的患者。FDCs不适用于需要调整任一单药剂量的患者。

该方案不推荐用于血清转氨酶>3×ULN或具有临床或实验室肝功能障碍证据的患者。肾功能不全可能导致二甲双胍相关乳酸中毒。该三联方案禁用于估算肾小球滤过率（eGFR）<45 mL/min/1.73 m²的患者。建议治疗前评估肾功能，此后正常肾功能者每年监测，肾功能受损者每年2-4次监测。肝肾功能不全患者的推荐剂量调整见表4。

对于老年T2DM患者，二甲双胍、DPP-4i和SGLT2i是首选推荐药物。SGLT2i优先用于合并ASCVD或高危因素、心力衰竭和/或慢性肾脏病的老年患者。老年人常有多病共存，多药治疗（同时使用≥5种药物）普遍，增加了药物相互作用和低血糖风险。此外，该人群对低血糖的感知和耐受性差。因此，优选低低血糖风险的降糖方案（如该三联疗法）和简化方案（如FDCs）。鉴于长期使用二甲双胍存在维生素B12缺乏风险，建议定期监测其水平，尤其是老年人。

该三联方案应谨慎用于BMI<18.5 kg/m²的患者，因SGLT2i具有中度减重效果。缺乏该方案在妊娠或哺乳期妇女、<18岁儿童和青少年中的安全性和有效性数据，因此不推荐用于这些人群。此外，二甲双胍和SGLT2i可能增加酮症酸中毒风险，不推荐用于酗酒者。围手术期使用SGLT2i可能增加正常血糖酮症酸中毒风险。手术前3–4天应停用该三联方案，仅在恢复口服摄入且肾功能稳定后重启。接受含碘造影剂检查的患者应停用该方案，因存在二甲双胍相关乳酸中毒的潜在风险。术后至少48小时且肾功能稳定后可重启治疗。

4 结论

本共识提供了中国专家小组关于使用二甲双胍+DPP-4i+SGLT2i三联口服疗法的11项循证推荐，也可为其他国家或地区的T2DM治疗提供信息。该方案在以下场景中被推荐或考虑：作为新诊断患者（尤其是高基线HbA1c者）的早期强化治疗；作为单药或双药控制不佳者的治疗强化；作为高剂量二甲双胍不耐受者的替代方案；作为从胰岛素治疗转换者的治疗简化；以及作为其他三联口服方案失败后的转换选择。FDCs代表了糖尿病管理中一个有前景的选择，其在中国等国家的成本效益值得进一步评估。对于该三联方案，需要更多证据来阐明其长期心肾结局、识别最可能获益的患者群体以及评估其对认知功能和非酒精性脂肪性肝病等新兴结局的影响。总之，在临床实践中，应根据患者特征、获益-风险平衡和治疗偏好个体化使用该方案，以最大化治疗效益。