酮基双重功能化：应变释放驱动双环[2.1.1]己烯的高效合成及其生物活性研究

本研究针对传统双环[1.1.0]丁烷环扩张反应中吸电子基团仅作为活化基团的局限性，开发了酮基同时作为活化基团和反应基团的新策略。通过串联亲核加成/分子内Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应，实现了52种双环[2.1.1]己烯的高效合成（最高产率96%）。该工作成功构建了sonidegib的BCH/BCHe类似物，发现BCH类似物6在结直肠癌HCT116细胞中活性提升7.6倍，并首次揭示了该骨架的聚集诱导发光特性，为药物修饰和材料科学提供了新平台。

在药物化学领域，苯环的生物电子等排体替换策略一直是优化先导化合物性能的重要手段。其中，双环[n.1.1]烷基骨架（如双环[1.1.1]戊烷BCPs、双环[2.1.1]己烷BCHs）因其三维空间结构和改善的理化性质，成为苯环的理想替代物。特别是双环[2.1.1]己烯（BCHes），不仅具有与苯环相似的拓扑结构，还能通过简单转化获得饱和BCHs，因此在药物设计中展现出巨大潜力。然而，BCHes的合成长期面临挑战，主要源于其桥头碳-碳双键引入的高环张力，导致现有方法存在底物局限性和效率低下等问题。

传统构建双环[n.1.1]骨架的策略主要依赖双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的“弹簧负载”特性，通过应变释放驱动的环扩张过程实现。这类反应通常需要酮、酯或酰胺等吸电子基团作为活化基团，促进桥头碳-碳σ键的断裂，但这些基团本身并不参与新键的形成。令人惊讶的是，这些基团作为反应位点的潜力在BCBs环扩张研究中一直被忽视。

针对这一科学问题，浙江工业大学陈华、王红、杨志坤团队在《Nature Communications》发表了创新性研究成果。他们巧妙利用BCB酮基的双重功能——既作为活化基团促进环开裂，又作为反应基团参与后续成环过程，开发了一种全新的外环成环策略。该策略通过串联亲核加成/分子内Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）烯化反应，成功实现了从BCBs到BCHes的高效转化。

研究团队采用的关键技术方法包括：1）通过条件筛选确定最优反应体系（KO^tBu/THF/80°C）；2）利用密度泛函理论（DFT）计算阐明反应机理和能垒；3）通过X射线晶体学解析产物三维结构；4）采用人源癌细胞系（MCF-7、HCT116、A549、HepG2、MIA PaCa-2）进行抗肿瘤活性评价；5）运用分子对接技术分析化合物与Smoothened（SMO）受体的相互作用模式。

条件优化与底物拓展研究表明，在最优条件下，反应对各类取代基展现出良好的耐受性。苯环对位和间位带有供电子或弱吸电子基团的BCBs都能以中等至优秀产率得到目标产物（3b-3j）。杂环取代基（吡啶、噻吩、呋喃）同样适用（3q-3v），而烷基取代由于存在竞争性烯醇化现象，产率相对较低（3w-3y，26-30%）。值得注意的是，该反应对空气不敏感，无需惰性气氛保护即可进行，体现了良好的实用性和操作便利性。

机理研究揭示了独特的反应路径。反应初期生成顺式（cis-4a）和反式（trans-4b）环丁烷非对映异构体的混合物，且仅顺式异构体能够进行分子内HWE烯化反应。通过变温实验和DFT计算证实，BCBs的环开裂在较低温度下即可发生，而分子内HWE反应是决速步骤，需要较高活化能（26.4 kcal/mol）。有趣的是，反式异构体可通过可逆的质子化/去质子化过程转化为顺式异构体，从而保证反应的高产率。

在应用转化方面，研究团队展示了该方法的合成价值。通过对BCHe 3a进行水解、还原、氢化等衍生化反应，成功获得了一系列功能化产物（12-15）。更重要的是，他们以FDA批准药物sonidegib为模板，合成了三个BCH/BCHe类似物（5-7）。其中，BCH类似物6在多种癌细胞系中表现出优于原药的抗肿瘤活性，特别是在结直肠癌HCT116细胞中活性提升达7.6倍。

分子对接分析揭示了活性增强的结构基础。与sonidegib相比，类似物6与SMO受体形成了更多的疏水相互作用和更短的氢键距离（2.65 Å vs 2.99 Å），结合自由能更低（-11.49 kJ·mol^-1 vs -11.24 kJ·mol^-1），这为其卓越的抗肿瘤活性提供了合理解释。

特别引人注目的是，研究首次发现BCHes骨架具有显著的聚集诱导发光（AIE）特性。X射线分析显示，BCHe 3ax中碳-碳双键的内角较小（104.7°和101.4°），表明其具有高环张力。这种三维空间结构有效抑制了分子间π-π堆积，使得在THF/水混合物中当水含量达到99%时产生强荧光发射，固态荧光量子产率（PLQY）高达20.02%。相比之下，苯环等排体22和二烯类似物23由于平面结构促进π-π堆积，荧光性能显著减弱。

这项研究通过创新的“外环成环”策略，成功实现了BCHes的高效合成，突破了传统插入模式的限制。该方法不仅为苯环生物电子等排体的制备提供了新途径，还揭示了BCHes在药物修饰和功能材料领域的双重应用价值。特别是发现的AIE特性，为这类独特环骨架在光电材料和生物成像领域的应用开辟了新方向。该工作彰显了基础研究方法学创新在推动药物发现和材料科学交叉融合中的重要作用。