COVID-19大流行加剧中国儿童ESKAPEEc血流感染及碳青霉烯耐药：一项多中心监测研究（2016–2023）

本文基于2016–2023年中国12家三级儿童医院的多中心监测数据，系统分析了新冠疫情前后儿童血流感染（BSIs）中ESKAPEEc病原体的分布变迁及耐药性演变。研究发现，新冠疫情后ESKAPEEc检出率显著上升，碳青霉烯耐药在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中呈增长趋势，而万古霉素和利奈唑胺对革兰阳性菌仍保持高效。研究强调需根据患儿年龄制定差异化抗感染策略，为儿科BSIs的防控提供重要循证依据。

引言

血流感染（BSIs）是导致儿童（包括新生儿）住院和死亡的主要原因之一。随着侵入性操作的增加和免疫抑制剂的广泛使用，全球BSIs发病率显著上升。儿童因器官发育和免疫功能尚未完全，更易发生BSIs，其发病率近年从1.4%升至5.0%，死亡率高达16%。多重耐药（MDR）菌的出现进一步增加了治疗难度。ESKAPEEc是一组高毒力病原体，包括粪肠球菌（E. faecium）、金黄色葡萄球菌（S. aureus）、肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（A. baumannii）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）、阴沟肠杆菌（E. cloacae）和大肠埃希菌（E. coli），占全球BSIs的50–70%。这些感染与住院时间延长、医疗成本增加和死亡率上升密切相关。尽管已有ESKAPEEc的流行病学数据，但多数研究聚焦成人，缺乏中国儿童BSIs中ESKAPEEc耐药性时序变化的数据。为此，本研究开展了为期8年（2016–2023）的多中心回顾性研究，旨在分析中国儿童BSIs中ESKAPEEc病原体组成和抗菌药物耐药性（AMR）的变迁，并比较新冠疫情前（2016–2019）和后（2020–2023）的差异。

材料与方法

研究数据来源于中国儿科传染病监测（ISPED）数据库，覆盖重庆、江苏、广东、浙江、山西、山东、吉林、河南和上海等9个省市的12家三级儿童医院。仅纳入血培养确诊BSIs的ESKAPEEc分离株，排除污染和重复菌株。细菌培养和鉴定采用VITEK自动化分析系统、MALDI-TOF/MS质谱仪或BD Phoenix系统，以大肠埃希菌ATCC 25922和金黄色葡萄球菌ATCC 29213为质控菌株。药敏试验采用VITEK2 Compact、BD Phoenix或K-B纸片扩散法，结果依据CLSI M100-S33（2023）标准判读。新生儿定义为≤28天患儿，儿科患者为29天至14岁。耐药表型定义：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）为奥沙西林MIC≥4 μg/mL；革兰阴性菌难治耐药（DTR）为对碳青霉烯类和氟喹诺酮类均不敏感；超广谱头孢菌素耐药（ECR）为对头孢噻肟、头孢他啶或头孢吡肟耐药；碳青霉烯耐药（CR）为对亚胺培南或美罗培南耐药；氨基糖苷类耐药（AGR）为对庆大霉素或阿米卡星耐药；氟喹诺酮耐药（FQR）为对环丙沙星或左氧氟沙星耐药。数据分析采用WHONET 5.6和GraphPad Prism 8，时序趋势和组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验，显著性设定为P<0.05。

结果

ESKAPEEc在BSIs中的分布变化

研究期间共识别452,435株病原菌，其中44,675株（9.9%）为BSIs病原体，ESKAPEEc占BSIs病原体的22.5%（10,051/44,675）。新生儿BSIs占32.3%，儿科BSIs占67.7%。新冠疫情后ESKAPEEc检出率较疫情前显著上升。BSIs中最常见病原体为表皮葡萄球菌（26.9%），其次为溶血葡萄球菌（17.7%）、大肠埃希菌（6.6%）、嗜麦芽窄食单胞菌（4.9%）和肺炎克雷伯菌（4.8%）。ESKAPEEc菌株数从2016–2019年的5511株降至2020–2023年的4540株，但其在BSIs中的构成比从21.2%升至24.2%。新生儿BSIs中ESKAPEEc比例从8.0%降至6.5%，而儿科BSIs中从13.2%升至18.0%。

ESKAPEEc耐药性时序变化

大肠埃希菌对头孢呋辛、头孢他啶和庆大霉素的耐药率在2016–2019至2020–2023年间下降；肺炎克雷伯菌对妥布霉素和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑耐药率上升。阴沟肠杆菌对亚胺培南、美罗培南、头孢他啶和头孢吡肟耐药率下降；铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药率下降。鲍曼不动杆菌对多数抗生素耐药率降低，但对头孢噻肟、左氧氟沙星和阿米卡星耐药率上升。金黄色葡萄球菌对环丙沙星和左氧氟沙星耐药率上升，对青霉素G耐药率持续高达94.0%；粪肠球菌对所有测试药物耐药率均下降，其中利福平从87.6%降至66.7%。

不同年龄组革兰阴性ESKAPEEc耐药特征

大肠埃希菌在儿科BSIs中对所有测试药物的耐药率均高于新生儿BSIs。相反，肺炎克雷伯菌在儿科BSIs中对β-内酰胺类药物的耐药率显著低于新生儿BSIs，尤其是碳青霉烯类（新生儿32.3% vs. 儿科15.0%）。阴沟肠杆菌对甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和庆大霉素的耐药率在儿科BSIs中更高。铜绿假单胞菌对头孢他啶的耐药率在新生儿BSIs中（8.0%）高于儿科（6.0%）。鲍曼不动杆菌在儿科BSIs中对所有测试药物的耐药率均显著高于新生儿BSIs。MRSA在新生儿BSIs中占比（31.4%）高于儿科（29.1%）。所有金黄色葡萄球菌和粪肠球菌分离株均对万古霉素和利奈唑胺敏感。

万古霉素和利奈唑胺对金黄色葡萄球菌的MIC漂移

共分析2139株金黄色葡萄球菌（1506株MSSA，633株MRSA）。MSSA中万古霉素MIC≥2 μg/mL的菌株比例（6.1%）低于MRSA（8.1%）。MRSA中线唑胺MIC≥2 μg/mL的菌株比例年间变化显著，而MSSA中无显著变化。2016–2022年间，MRSA的万古霉素MIC₅₀值均等于或高于MSSA。

特殊耐药表型分布

2016–2023年间未检出DTR菌株。阴沟肠杆菌的CR检出率在2020–2023年间下降。ECR和FQR检出率最高的分别为肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌；AGR检出率最高的为鲍曼不动杆菌，最低为铜绿假单胞菌。

讨论

本研究首次全面揭示了中国儿童BSIs中ESKAPEEc病原体的分布和耐药性时序变化。新冠疫情后ESKAPEEc占比上升，可能与防控措施改变有关。碳青霉烯耐药在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中增长显著，尤其在儿科群体中，提示需加强碳青霉烯类药物管理。相反，鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的碳青霉烯耐药率下降，或受益于感染控制措施。万古霉素和利奈唑胺对革兰阳性菌仍保持高效，但MSSA中万古霉素MIC漂移需关注。年龄分层分析显示，新生儿BSIs中碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌高发，而儿科BSIs中碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌更突出，强调需制定差异化治疗策略。本研究为优化儿童BSIs抗生素治疗方案提供了重要依据。

结论

ESKAPEEc在儿童BSIs中的发生率上升，碳青霉烯耐药在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中增长显著。碳青霉烯类对革兰阴性ESKAPEEc仍有效，万古霉素和利奈唑胺对革兰阳性菌高效。MRSA中万古霉素MIC值稳定，而MSSA中呈现漂移趋势。CR、ECR、FQR和AGR最常见病原体分别为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和鲍曼不动杆菌。研究结果强调了持续监测和年龄分层策略在儿童BSIs管理中的重要性。

局限性

新冠疫情期间诊断实践、血培养送检率和抗生素使用政策的变化可能对结果产生潜在影响。