桥本甲状腺炎对乳头状甲状腺癌患者内镜甲状腺切除术影响的临床研究：经口与经胸入路的比较分析

本文探讨了桥本甲状腺炎（HT）对乳头状甲状腺癌（PTC）患者行内镜甲状腺切除术（包括经胸乳径路ETCB和经口 vestibular 径路TOETVA）的影响。研究发现，HT可能与PTC肿瘤侵袭性较低相关（如T1期比例更高，阳性淋巴结数量更少）。在ETCB组中，HT导致手术时间延长及短暂性甲状旁腺功能减退和短暂性喉返神经损伤并发症发生率增加；而在TOETVA组中，HT未显著影响手术时间和并发症。研究表明，对于合并HT的PTC患者，TOETVA可能是比ETCB更优的手术方式。

背景

乳头状甲状腺癌（PTC）是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率近年来迅速上升。手术是PTC的主要治疗手段。自1997年首次报道内镜甲状腺叶切除术以来，经过近三十年的发展，已涌现出多种内镜甲状腺切除术式。其中，经胸乳径路内镜甲状腺切除术（ETCB）是最早且应用最广泛的技术。2009年首次报道了完全经口视频辅助甲状腺切除术，并被归类为一种NOTES手术。经口 vestibular 径路内镜甲状腺切除术（TOETVA）完全避免了可见的皮肤切口，正迅速成为一种流行的替代方案。ETCB和TOETVA目前已在许多医疗中心用于治疗PTC，但它们各有缺点。ETCB因锁骨阻挡，对中央区颈清扫（CND）效果欠佳；而TOETVA则因经口 vestibular 径路而增加了感染和精神神经损伤的风险。

桥本甲状腺炎（HT）是最常见的人类自身免疫性疾病，大约23%的病例与PTC共存。自1955年首次报道以来，关于两者关系的观点各异。一些作者认为HT是保护性因素，可降低肿瘤侵袭性，可能与炎症因子增加或共存PTC和HT中BRAF突变发生率低于单纯PTC有关。然而，其他人则认为HT对PTC的预后有负面影响。此外，HT增加了甲状腺切除术的难度和并发症发生率，这对于微创甲状腺手术可能同样适用。本研究旨在通过分析术中和术后临床结果，探讨HT对PTC、ETCB和TOETVA的影响，以期确定治疗合并HT的PTC最合适的微创甲状腺手术方式。

材料与方法

本研究为单中心回顾性设计。回顾性收集了2016年1月至2022年12月期间在广东省中医院接受内镜甲状腺切除术（ETCB或TOETVA）且经病理证实为PTC的500例患者的临床资料，包括年龄、性别、体重指数、肿瘤大小、失血量、住院时间、手术时间、清扫淋巴结总数、阳性淋巴结数量、肿瘤T分期和并发症。排除有侧颈淋巴结或远处转移、低分化PTC或其他甲状腺恶性肿瘤、和/或有癌症史或甲状腺手术史的患者。所有患者在详细了解ETCB和TOETVA后，自主选择手术方式。患者据此被分配到TOETVA组和ETCB组，并根据术后病理检查结果进一步分为HT组和非HT组。本中心常规行同侧CND。中央区的界定范围为：下方为头臂干动脉，外侧为颈动脉，后方为颈深筋膜深层。此外，所有手术均由同一团队完成，主刀医生为You Qin。医院机构审查委员会批准了本研究，所有患者均签署了知情同意书。

术前所有纳入患者均进行甲状腺功能检测、颈部超声和其他必要的术前检查。对于接受TOETVA的患者，术前一天给予漱口水，术前30分钟预防性使用抗生素。

在ETCB手术中，首先在胸骨旁乳头水平放置一个10mm套管针，左右乳晕特定位置放置两个5mm套管针。建立初始操作空间，分离颈白线，暴露甲状腺，离断峡部，向内牵拉甲状腺，暴露颈动脉。解剖腺体上极，结扎甲状腺上血管，保护喉上神经和上甲状旁腺。结扎甲状腺下血管，紧贴被膜切除甲状腺以保护喉返神经（RLN）和下甲状旁腺。完全切除甲状腺叶，必要时切除对侧甲状腺叶，最后清扫中央区淋巴结。

在TOETVA手术中，首先在下唇系带上方的 vestibular 中部放置一个10mm套管针，在第一前磨牙水平的粘膜对称放置两个5mm套管针。后续建立操作空间等步骤与ETCB相似。部分离断胸骨甲状肌以暴露腺体上极，结扎甲状腺上血管。在喉入口附近识别RLN，紧贴被膜切除甲状腺以保护RLN和下甲状旁腺。分离Berry韧带残余部分，结扎甲状腺下血管，完全切除甲状腺叶，必要时切除对侧叶，最后进行CND。

术后记录病理结果和并发症。甲状旁腺激素（PTH）水平 < 11 pg/mL 被认为提示短暂性甲状旁腺功能减退。对于术后声音障碍者，常规推荐喉镜检查以确认短暂性RLN损伤。若术后6个月PTH水平和RLN损伤未恢复，则视为永久性损伤。精神神经损伤定义为术后下巴感觉丧失持续超过六个月未恢复。严重血肿指术后出血导致呼吸窘迫需再次手术止血的血肿。本研究中的感染指需要再次手术清创引流的术后感染。要求患者术后5年内每6个月返院进行颈部超声评估，若发现可疑病变或淋巴结则进行诊断性细针穿刺（FNA）检查。

使用SPSS 18.0软件进行统计分析。组间差异采用卡方检验、连续性校正卡方检验、Fisher精确检验和Student独立t检验进行分析。采用逻辑回归进行单变量分析。将单变量分析后p < 0.05的所有变量随后进行多元回归以确定效应的独立性。所有检验均为双侧，p值 < 0.05认为有统计学意义。

结果

总体样本特征

总共500例PTC患者（140例伴有HT，360例不伴有HT）纳入研究。所有患者均成功接受内镜甲状腺切除术，无中转开放手术。与非HT组相比，HT组女性患者比例更高、年龄更轻、体重指数更低、肿瘤T分期更早。HT组清扫的淋巴结总数多于非HT组，但阳性淋巴结数量更少。多变量分析表明，女性（p = 0.002）、清扫淋巴结数量更多（p < 0.001）和更早的肿瘤T分期（p = 0.006）是与HT相关的独立因素。

ETCB组

总共202例患者（59例伴有HT，143例不伴有HT）接受了ETCB治疗。HT组的手术时间（135.7 ± 75.2 分钟）与非HT组（117.9 ± 50.8 分钟）无显著差异。此外，虽然HT组清扫的淋巴结总数显著高于非HT组，但两组间阳性淋巴结数量无显著差异。HT组中，12例患者出现短暂性甲状旁腺功能减退，7例患者出现短暂性RLN损伤，3例患者出现永久性RLN损伤。非HT组中，12例患者出现短暂性甲状旁腺功能减退，2例患者出现永久性甲状旁腺功能减退，4例患者出现短暂性RLN损伤，1例患者出现永久性RLN损伤，1例患者出现严重血肿。HT组短暂性甲状旁腺功能减退（p = 0.017）和短暂性RLN损伤（p = 0.025）的发生率高于非HT组。

TOETVA组

总共298例患者（81例伴有HT，217例不伴有HT）接受了TOETVA治疗。HT组（117.7 ± 52.4 分钟）和非HT组（111.3 ± 41.5 分钟）的手术时间相似。两组在阳性淋巴结数量方面也无显著差异；然而，HT组清扫的淋巴结总数显著更高。HT组中，17例患者出现短暂性甲状旁腺功能减退，3例患者出现短暂性RLN损伤。非HT组中，28例患者出现短暂性甲状旁腺功能减退，2例患者出现永久性甲状旁腺功能减退，3例患者出现短暂性RLN损伤，1例患者出现永久性RLN损伤，1例患者出现严重血肿。两组术后并发症发生率无差异。值得注意的是，所有接受TOETVA的患者均完全未发生精神神经损伤和感染。

讨论

PTC与HT的关系存在争议。不同研究报告的HT与PTC共存率不同。流行病学研究报道HT与PTC的平均共存率约为23%，范围在5%至85%之间。本研究中，28%的PTC患者伴有HT。其次，关于HT对PTC预后的影响尚未达成共识。本研究中，HT组有更大比例的患者处于更早的肿瘤T分期，提示HT可能是PTC的保护因素。这一推论与大多数研究者的结论一致。第三，HT对淋巴结转移的影响存在争议。一些研究中，合并HT时淋巴结转移更常见，这可能与程序性死亡配体-1（PD-L1）水平升高有关。相反，其他研究中HT患者的淋巴结转移频率低于非HT患者，这可能与HT中主要组织相容性复合体I类表达导致PD-L1水平降低有关。本研究中，尽管HT组清扫的淋巴结总数更多，但阳性淋巴结数量更少，表明淋巴结阳性率更低（p < 0.001）。这提示HT可能有助于抑制淋巴结转移。

目前探讨内镜甲状腺切除术应用于合并HT的PTC患者的研究较少，本研究的样本量是迄今为止最大的。与以往研究不同，我们分别考察了HT对ETCB和TOETVA结果的影响。对于ETCB，HT可能导致手术时间延长（135.7 ± 75.2 分钟 vs. 117.9 ± 50.8 分钟）和并发症发生率增加。甲状腺弥漫性增大和致密纤维粘连的形成可能对该手术的实施产生不利影响。对于TOETVA，HT组和非HT组的手术时间和并发症发生率无差异。我们将这种差异的缺失归因于几个因素。首先，本研究所有患者均接受了中央区淋巴结清扫，而TOETVA被认为比ETCB更适合进行CND。锁骨阻挡增加了ETCB中CND的难度，可能导致手术时间和并发症发生率增加。其次，我们之前的研究表明TOETVA有助于定位和保护RLN及上甲状旁腺。

值得注意的是，TOETVA组未发生精神神经损伤或感染并发症。鉴于其他关于TOETVA的文献中报道这两种并发症的发生率也非常低，我们认为通过规范预防性使用抗生素和套管针放置，可以有效控制这两种特定并发症的风险。

近年来，有人提出了经口颌下 vestibular 径路内镜甲状腺切除术（TOETSMVA），并证明其相较于TOETVA具有优势。该技术应用于合并HT患者的结果将是我们后续关注的重点之一。此外，HT患者接受甲状腺叶切除术后甲状腺功能障碍也引起了关注，有研究报告了一种新的疾病实体——无痛性甲状腺炎。HT患者接受内镜甲状腺叶切除术后甲状腺功能障碍的发生率也是我们未来打算研究的问题之一。

本研究的主要局限性在于其单中心回顾性设计。迫切需要多中心前瞻性研究、潜在机制研究以及考察HT对PTC影响的对照试验。其次，纳入患者随访时间短，导致复发数据意义有限且缺乏生存数据。第三，特定并发症事件数量少限制了并发症分析结论的说服力。第四，我们的研究与其他研究一样，已证明年龄和性别会影响结果，可能给分析带来混杂和偏倚。此外，本研究持续六年可能引入了学习曲线效应，这可能影响手术时间和并发症发生率。另外，手术方式（TOETVA vs ETCB）的选择由患者而非随机决定，可能导致组间存在系统性差异。本研究的主要优势在于我们纳入了大量由同一手术团队完成的内镜甲状腺切除术病例，最大限度地减少了操作者相关的差异。

总之，本研究表明，合并HT的PTC似乎与惰性肿瘤特征相关。在治疗共存的PTC和HT方面，TOETVA可能比ETCB更安全、更有效。