TAAR1调控多巴胺功能的新机制：从临床前研究到精神分裂症患者Ib期试验的证据

本研究针对精神分裂症治疗中多巴胺功能异常调控的难题，探讨了痕量胺相关受体1(TAAR1)激动剂ulotaront(SEP-363856)对多巴胺合成能力(Ki)的调节作用。通过整合TAAR1基因敲除小鼠模型和临床Ib期试验，发现ulotaront可显著降低精神分裂症患者纹状体多巴胺合成能力，且该降低与阳性症状改善呈正相关。这一发现为开发不依赖D2/3受体阻断的新型抗精神病药物提供了重要理论依据。

在全球范围内，精神分裂症仍然是导致残疾的主要原因之一，其病理生理学的核心特征是纹状体多巴胺合成能力的升高。尽管这一现象已被广泛证实，但关键问题在于：能否通过干预降低多巴胺合成能力？这种降低是否会带来症状的改善？当前主流的抗精神病药物主要通过阻断突触后D2/3受体发挥作用，但这种方法往往伴随着难以耐受的副作用，且并未直接针对疾病的多巴胺能病理生理学基础。这凸显了开发针对疾病病理生理学的新治疗策略的迫切需求。

在这一背景下，痕量胺相关受体1(TAAR1)引起了研究人员的注意。TAAR1在多巴胺能神经元中突触前表达，其激动剂已被证明能够降低多巴胺神经元活性。特别是TAAR1激动剂ulotaront(SEP-363856)，在临床前研究中显示出调节纹状体中型多棘神经元活性的潜力。然而，TAAR1在调节多巴胺合成和释放中的构成性作用，以及TAAR1激动剂对人类多巴胺能功能的影响，仍然未知。

为了回答这些问题，Oliver D. Howes等研究人员在《Biological Psychiatry》上发表了一项结合转化临床前和临床测试机制的研究。该研究采用多层次研究方法，包括TAAR1基因敲除(KO)小鼠模型、离体脑片实验以及针对症状性精神分裂症患者的开放标签Ib期临床试验。研究人员通过[¹⁸F]-DOPA PET成像技术测量多巴胺合成能力(K_i)，并利用快速扫描循环伏安法评估脑切片中的多巴胺释放。

TAAR1敲除小鼠表现出升高的多巴胺合成能力

研究人员首先通过评估安非他明对运动活动的影响，验证了转基因品系的行为表型。与先前研究一致，TAAR1-KO小鼠对2.5mg/kg安非他明的运动反应显著高于野生型同窝小鼠。更重要的是，[¹⁸F]-DOPA PET成像显示，TAAR1-KO组的纹状体K_i显著高于野生型组，表明TAAR1的缺失导致该区域多巴胺合成能力升高。

TAAR1激动剂ulotaront降低背外侧纹状体的轴突多巴胺释放

在离体脑片实验中，研究人员发现ulotaront以浓度依赖性的方式降低单脉冲刺激诱发的细胞外多巴胺浓度([DA]_o)。值得注意的是，即使在存在尼古丁受体拮抗剂dihydro-β-erythroiodine(DHβE)的情况下，ulotaront的效应仍然存在，表明其作用机制独立于nAChR活性。更重要的是，当与选择性TAAR1拮抗剂EPPTB共同给药时，ulotaront对多巴胺释放的效应被阻止，证实了其作用是通过TAAR1介导的。

Ulotaront与精神分裂症患者纹状体多巴胺合成能力的降低相关

在临床研究中，22名症状性精神分裂症患者接受了为期14天的ulotaront辅助治疗。结果显示，ulotaront治疗与纹状体K_i的显著降低相关，特别是在壳核区域。症状评估表明，ulotaront治疗与阳性和总症状严重程度的显著降低相关，但与阴性症状无关。更重要的是，纹状体K_i的降低与阳性症状的改善呈正相关，为ulotaront通过靶向突触前多巴胺系统发挥治疗作用提供了证据。

这项研究首次揭示了TAAR1在人类中调节多巴胺合成能力的作用，并证明TAAR1激动剂ulotaront治疗期间多巴胺合成能力的降低与精神分裂症患者精神病性症状严重程度的减轻相关。研究结果强调了TAAR1在调节多巴胺能功能中的关键作用，对理解奖励、运动和感觉过程中至关重要的多巴胺系统具有重要意义。

这些发现支持TAAR1作为治疗抗精神病药物无反应性精神分裂症和其他多巴胺能障碍的有希望靶点。与第二代抗精神病药物不同，TAAR1靶向治疗可能解决精神分裂症病理生理学的一个方面，而D2/3阻断治疗并未直接针对这一方面。该研究为开发TAAR1激动剂作为下一代抗精神病药物提供了坚实的科学基础，标志着精神分裂症治疗策略的重要进步。