综述：裸盖菇素治疗临床试验中的不良事件报告与管理：指导临床和研究方案开发的系统评价

本综述系统评价了裸盖菇素（psilocybin）在临床试验中的安全性特征，重点分析了不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率、性质及严重程度。文章指出，在受控环境下，裸盖菇素总体安全性良好，常见AE（如头痛、血压升高、恶心）多为短暂且自限性，SAE罕见。为平衡安全性与可及性，作者为未来临床和研究方案开发提供了基于证据的考量。

Abstract

裸盖菇素作为一种迷幻药前体药物，因其治疗多种精神障碍（包括抑郁症、焦虑症和物质使用障碍）的潜力而重新受到关注。尽管前景广阔，但其安全性特征和潜在不良事件（AEs）的管理仍存在担忧。本系统评价旨在评估不同临床人群中使用裸盖菇素相关的不良事件和严重不良事件（SAEs）的发生率、性质和严重程度。

通过OVID平台对MEDLINE、Embase和APA PsycInfo进行了全面检索，时间范围从建库至2024年5月6日。共有42项临床研究（N = 1068名参与者）符合纳入标准，所有这些研究都报告了裸盖菇素给药后的AEs和/或SAEs。由于对盲法的担忧，所有研究均被判定为存在高偏倚风险。我们综合了常见、不常见和严重不良事件、自杀意念实例、不良事件测量方法以及需要医疗干预的不良事件的信息。报告的不良事件包括头痛、血压短暂升高和恶心，这些症状通常会自行缓解。在极少数情况下，需要医疗干预。严重不良事件在42项研究中的2项中有报告，但发生率不高，且仅限于患有潜在抑郁障碍的参与者（例如，自杀行为、住院治疗）。

总体而言，在受控环境下给药时，裸盖菇素似乎具有良好的安全性。基于我们的发现，我们提供了常见不良事件、不常见不良事件、严重不良事件的概要，并为未来的临床和研究方案提供了考量。

Introduction

裸盖菇素是一种迷幻药前体药物，天然存在于全球150多种蘑菇中。虽然裸盖菇素作为精神和萨满仪式的一部分已有数百甚至数千年的使用历史，但最近它作为治疗各种精神障碍的潜在方法重新受到关注。裸盖菇素结合心理支持，已显示出改善重度抑郁症、难治性抑郁症、物质使用障碍、焦虑、创伤后应激障碍（PTSD）和其他精神障碍症状的初步证据。裸盖菇素的治疗效应被认为是通过神经可塑性实现的，主要由血清素2A受体（5HT_2A-R）激动作用诱导。研究证明了裸盖菇素的剂量反应关系，即较高剂量与较强的治疗效果相关。因此，裸盖菇素通常以20至30 mg的宏剂量给药，诱导持续约4至8小时的迷幻体验。

尽管各种临床试验显示迷幻药的使用前景广阔，但最近的监管决定凸显了需要进一步评估其安全性。裸盖菇素在美国仍属于一级管制物质，反映了对其风险状况的持续担忧。2024年8月，美国食品和药物管理局（FDA）拒绝了MDMA辅助疗法治疗PTSD， citing 安全性和有效性证据不足。这一决定引发了对迷幻药（包括裸盖菇素）安全性的重新审视，强调需要更彻底地评估其安全性。

裸盖菇素的使用有几个安全考量。主要的身体风险包括头痛/偏头痛、心动过速、高血压、恶心和/或呕吐以及疲劳。更令人担忧的是精神方面的影响，包括极度焦虑、恐惧、自杀倾向、抑郁、自伤风险、迁延性精神病以及严重的知觉异常，包括致幻剂持续性知觉障碍（HPPD）。HPPD的特征是在停止使用迷幻药后幻觉或知觉障碍持续存在。然而，HPPD的风险被认为极为罕见，并且仅在非法使用迷幻药的案例中有记载。

鉴于这些担忧，迷幻药研究已实施了几项安全措施以尽量减少不良事件（AE）。这些措施包括选择心血管健康状况良好的参与者，并排除有个人或家族精神分裂症、其他精神病性障碍或双相I型障碍史的参与者。此外，大多数研究包括训练有素的迷幻药治疗师，他们提供裸盖菇素辅助心理治疗（PAP），其中包括给药前与参与者建立融洽关系的会谈；关于如何应对迷幻体验的心理教育；给药过程中的监督和支持；以及治疗后的汇报和整合会谈，以确保心理安全并促进迷幻体验后任何有益的心理治疗效果。虽然在确保安全，但与PAP相关的方案会产生显著成本，这可能会限制裸盖菇素在研究和临床用途上更广泛的实施。

尽管自迷幻药疗法复兴以来已进行了系统评价，但许多评价存在关键局限性。现有的评价主要集中于提供PAP的研究，排除了没有此类支持而施用裸盖菇素的研究。在本综述中，我们使用裸盖菇素疗法（PT）一词来指研究背景下的裸盖菇素使用，无论其是否包含心理治疗成分。有人呼吁，包括来自FDA的呼吁，要求独立于心理支持来评估裸盖菇素的安全性。此外，现有的评价经常将多种迷幻药（例如，3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）、裸盖菇素、麦角酸二乙酰胺（LSD））混为一谈，并且包含的裸盖菇素特异性临床试验数量有限，使得难以分离出裸盖菇素特异性的安全性结果。此外，已发表的系统评价通常联合评估有效性和安全性，更侧重于裸盖菇素的疗效，而对AEs的描述有限。而且，由于许多随机对照试验是在抑郁症和焦虑症的背景下进行的，评价仅限于这些疾病，未能评估裸盖菇素在其他背景下的安全性。

随着裸盖菇素研究的不断扩展，多项III期试验正在进行中，有必要彻底重新评估裸盖菇素的安全性特征。本系统评价的目的是评估裸盖菇素在临床试验中的当前安全性特征，以指导未来的临床和研究方案开发，从而在参与者安全性与成本之间取得平衡，以提高可及性。具体来说，我们旨在：（i）评估常见/预期的不良事件、意外/不常见的不良事件、严重不良事件（SAE）和自杀倾向、需要医疗干预的不良事件、治疗中断和研究退出以及使用的安全性措施；（ii）为临床和研究方案开发提供研究依据的考量。

Literature search

本系统评价遵循系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA）组的指南进行。使用Ovid数据库在Medline、Embase和APA Psychinfo上检索了2000年至2024年6月的英文出版物。出版物限制在2000年以后，因为这是首次获得监管批准恢复迷幻药研究的年份。

Results

共识别出1190篇文章。去除重复文献（n = 443）后，独立筛选了747篇文章。其中，74篇进行了全文审查，42篇符合纳入标准，包括1068名被分配接受裸盖菇素的参与者，316名接受惰性安慰剂，257名接受活性安慰剂。一项研究包括一个艾司西酞普兰比较组，未归类为安慰剂（n = 29）。PRISMA流程图见补充材料。

Discussion

我们系统评价了42项已发表的、经同行评审的研究，这些研究中裸盖菇素被给予患有精神障碍、危及生命的疾病或健康参与者。据我们所知，这是迄今为止评估PT不良事件的最大系统评价。总之，我们的主要发现是：（1）裸盖菇素给药后急性不良事件很常见；（2）最常见的不良事件是头痛、血压升高和恶心；（3）大多数不良事件是轻微和/或短暂的，并且在没有干预的情况下自行缓解；（4）严重不良事件很少见，主要发生在患有抑郁症的个体中；（5）自杀意念和行为在少数研究中被报告，但因果关系尚不明确；（6）需要医疗干预的不良事件不常见；（7）不良事件的测量方法在研究间存在差异；（8）研究偏倚风险普遍较高。

这些发现表明，在精心控制的临床研究环境中，对于经过严格筛选的参与者，裸盖菇素具有可接受的安全性特征。然而，需要更标准化和全面的不良事件报告，特别是在长期随访和不同患者群体中。未来的研究方案应纳入针对特定风险（如心血管影响、精神症状）的标准化监测和干预协议，以优化安全性。

Funding sources

这项工作部分得到了阿尔茨海默病研究会研究计划、加拿大卫生研究院和安大略省学术健康科学中心替代资助计划创新基金的资助。

CRediT authorship contribution statement

Danielle Bukovsky: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 初稿，验证，方法论，数据管理，概念化。Aron Amaev: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 初稿，验证，方法论，数据管理，概念化。Jianmeng Song: 写作 – 审阅和编辑，概念化。Shannen Kyte: 写作 – 审阅和编辑，概念化。Edgardo Carmona-Torres: 写作 – 审阅和编辑，概念化。Fumihiko Ueno: 写作 – 审阅和编辑，概念化。Vincenzo Deluca: 写作 – 审阅和编辑，概念化。Antonio P. Strafella: 写作 – 审阅和编辑，概念化。Muhammad Ishrat Husain: 写作 – 审阅和编辑，概念化。Ariel Graff-Guerrero: 写作 – 审阅和编辑，概念化。Philip Gerretsen: 写作 – 审阅和编辑，概念化。

Declaration of competing interest

作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在竞争利益：Muhammad Ishrat Husain 博士领导了由COMPASS Pathways Limited合同资助的研究。