酪氨酸激酶抑制剂的理化特性、环糊精包合作用及质子化状态依赖性受体结合研究

本综述系统研究了四种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的理化特性（如pKa、logP、溶解度）及其与环糊精（CD）的包合作用，重点探讨了质子化状态对EGFR受体结合的影响。研究发现磺丁基-β-环糊精（SB-β-CD）能显著提升TKIs溶解度，为开发新型注射剂提供了理论依据，对改善癌症靶向治疗具有重要临床意义。

Highlight

对药物理化性质的深入理解是优化其药代动力学行为的关键。本研究通过先进分析技术揭示了四种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）——厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、凡德他尼（vandetanib）和拉帕替尼（lapatinib）的酸碱性质、亲脂性和溶解度特性。低溶解度被确定为限制这些药物生物利用度的关键因素。喹唑啉环的质子化被证明是受体结合所必需的，这通过质子化状态依赖性相互作用的分子对接研究得以证实。

结论

为了更深入地理解所选TKIs的药代动力学和制剂开发潜力，我们测定了它们的质子化常数、固有溶解度和分配系数。所研究的TKIs——厄洛替尼、吉非替尼、凡德他尼和拉帕替尼——具有高亲脂性（logP值范围2.75至5.65）和极低的水溶性，尤其是拉帕替尼（0.48 ng/mL），这将其归类为BCS II类药物。这些理化性质的限制导致了其较差的生物利用度，凸显了开发新型制剂策略的必要性。

环糊精包合为提高TKIs的溶解度提供了一种有前景的方法。因此，使用先进分析方法对这些抗癌药物的环糊精包合作用进行深入表征至关重要。相溶解度研究表明，β-环糊精（β-CD）的空腔尺寸特别适合包合这些分子。在所测试的修饰β-CDs中——随机甲基化β-CD（RAMEB）、羟丙基-β-CD（HP-β-CD）和磺丁基-β-CD（SB-β-CD）——磺丁基-β-CD（SB-β-CD）赋予了最大的溶解度增强，为每种化合物都提高了溶解度，这为开发新型注射用制剂提供了机会。在所有情况下，包合物均呈现1:1的化学计量比，这通过NMR Job曲线滴定法得以确认。此外，2D ROESY NMR光谱和分子建模为包合物的结构提供了原子水平的深入见解。

我们的研究结果有助于更好地理解酪氨酸激酶抑制剂的药代动力学和受体结合特性，同时也为开发新型、现代化的药物制剂铺平了道路。