综述：mRNA疫苗的当前应用与未来方向

本综述系统探讨了mRNA疫苗在传染病防控与肿瘤治疗中的前沿进展，重点剖析了其通过脂质纳米颗粒（LNP）递送系统、抗原设计（如TSA/TAA）和免疫激活机制（如CD8+ T细胞应答）突破肿瘤免疫耐药性的潜力，为下一代精准免疫治疗提供理论与技术参考。

mRNA疫苗：从传染病防控到肿瘤治疗的革新平台

摘要

信使RNA（mRNA）疫苗通过编码特定抗原，指导细胞表达目标蛋白并诱导免疫应答，已成为生物治疗领域的新兴力量。近年来，其在传染病预防和肿瘤治疗中的应用取得显著进展。相比传统疫苗，mRNA疫苗具有高度可编程性、增强的稳定性与免疫原性，并通过核苷酸修饰及LNP等递送系统实现高效递送。然而，在设计与递送方面仍面临挑战，尤其在肿瘤等复杂疾病中。本综述深入探讨mRNA疫苗的最新进展与未来方向。

1 引言

mRNA疫苗从实验室理论发展为全球健康的核心工具，关键技术瓶颈的突破——尤其是mRNA修饰与递送系统的优化——以及全球疫情的推动，加速了其应用。在COVID-19疫情期间，mRNA疫苗以空前速度研发并展示出卓越效力，不仅体现了该平台在快速应对传染病威胁中的优势，也为其在肿瘤免疫治疗等领域的应用提供了概念验证。

肿瘤mRNA疫苗通过精准靶向肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA），诱导特异性免疫攻击并建立长期免疫记忆。与传统疫苗不同，治疗性癌症疫苗旨在消除表达这些抗原的肿瘤细胞。目前，多种临床试验正探索个性化癌症疫苗与免疫检查点抑制剂（ICI）或细胞因子疗法的联合应用，以增强疗效并克服免疫耐药性。

2 mRNA疫苗的基本原理与优势

mRNA疫苗通过合成mRNA分子传递抗原编码信息，其结构包括5′帽结构、非翻译区（UTR）、开放阅读框（ORF）和3′ poly(A)尾。mRNA通过LNP等系统递送至细胞质后翻译成目标抗原，经MHC I或II类途径呈递，激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和辅助T细胞，引发强效免疫应答。

相比DNA疫苗或病毒载体疫苗，mRNA疫苗无感染或整合风险；与多肽疫苗相比，可编码完整肿瘤抗原，实现多表位同时呈递。其快速生产周期、灵活性和无需细胞培养的特点，使其成为个性化癌症治疗的理想平台。化学修饰、密码子优化及LNP等递送系统的进步进一步提升了其转化潜力。

3 mRNA疫苗在传染病防控中的应用

3.1 COVID-19（SARS-CoV-2）

mRNA疫苗是首批获紧急授权并广泛接种的COVID-19疫苗，编码SARS-CoV-2刺突蛋白，在III期临床试验中预防有症状感染效力达95%。其平台可快速更新序列以应对病毒变异，例如针对Omicron的二价或多价疫苗。

3.2 流感

mRNA疫苗可编码血凝素（HA）等抗原，快速应对流感病毒的高变异性。Moderna的mRNA-1010四价疫苗已进入II/III期试验，诱导的中和抗体水平媲美或超越传统疫苗。

3.3 呼吸道合胞病毒（RSV）

RSV是婴幼儿下呼吸道感染的主因。AiBio的冻干RSV mRNA疫苗采用碱基修饰技术和LNP递送，可在2–8°C长期储存。Moderna的mRNA-1345在老年人中预防RSV相关疾病效力达83.7%。

3.4 人类免疫缺陷病毒（HIV）

HIV疫苗研发因病毒高突变和免疫逃逸机制受阻。mRNA疫苗编码Env糖蛋白，激发抗体与T细胞应答。Moderna与NIH合作的mRNA-1644等候选疫苗正处于I期试验，旨在诱导广泛中和抗体。

3.5 其他病毒性疾病

巨细胞病毒（CMV）、寨卡病毒、狂犬病、单纯疱疹病毒、埃博拉和拉沙热等病毒的mRNA疫苗均在开发中。mRNA平台的多价抗原编码能力为组合疫苗设计提供了可能。

4 mRNA疫苗在肿瘤治疗中的应用

4.1 肿瘤免疫治疗中的mRNA疫苗

mRNA疫苗通过编码TAA或TSA激活免疫系统攻击肿瘤细胞，分为预防性与治疗性两类。临床研究表明，mRNA疫苗在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤中具有潜力。其机制涉及LNP介导的mRNA递送、抗原呈递、T细胞激活及记忆形成。例如，纳米材料递送系统可通过Toll样受体4信号增强免疫原性。

4.2 靶向mRNA疫苗

理想肿瘤抗原应具高免疫原性、肿瘤特异性且对癌细胞存活关键。靶向疫苗如BNT111（编码NY-ESO-1等四种TAA）在CPI耐药黑色素瘤中显示疗效。结合STING激动剂或ICI可进一步增强抗肿瘤免疫。

4.3 个性化mRNA疫苗

基于患者肿瘤突变产生的Neoantigen，个性化疫苗可激发特异性T细胞应答。Moderna的mRNA-4157和BioNTech的BNT122等疫苗在临床试验中诱导了Neoantigen特异性免疫反应。全外显子测序、RNA测序与质谱分析等技术助力Neoantigen预测与疫苗设计。个性化疫苗与化疗、放疗的联合应用展现出协同潜力。

5 mRNA疫苗克服肿瘤免疫耐药的潜力

5.1 免疫治疗耐药的挑战

耐药类型包括原发性、适应性与获得性耐药。肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制细胞（如Treg、MDSC、TAM）及因子（如TGF-β、IL-10）介导逃逸机制。β2m基因突变、MHC I类分子下调等也导致免疫识别失效。

5.2 免疫逃逸机制

肿瘤细胞通过下调抗原表达、改变MHC分子、分泌免疫抑制因子、缺乏共刺激分子表达等途径逃避免疫。例如，PTEN缺失与PD-1阻断耐药相关。

5.3 mRNA疫苗克服耐药的机制

mRNA疫苗可快速适应耐药突变，通过广谱抗原设计覆盖多变异体，并诱导记忆B、T细胞形成长期保护。其激活多样化CD8⁺ T细胞应答的能力，有助于识别多抗原表位，减少逃逸。

6 mRNA疫苗的递送与结构优化

6.1 mRNA结构优化策略

• •
  5′帽优化：Cap1结构（如CleanCap）增强翻译效率与稳定性。
• •
  UTR优化：短5′ UTR避免上游起始密码子，3′ UTR引入AU/GU富集元件提升稳定性。
• •
  密码子优化：替换稀有密码子，提高翻译速率与mRNA稳定性。
• •
  Poly(A)尾优化：长度调控影响翻译与稳定性，2′-O-甲基化修饰可降低免疫原性。

6.2 递送系统开发

• •
  脂质纳米颗粒（LNP）：离子化脂质、胆固醇、磷脂与PEG脂质组成，保护mRNA并促进细胞内递送。粒径控制与表面修饰（如PEG化）影响靶向与效率。
• •
  聚合物载体：PEI、PBAE、壳聚糖等通过静电作用浓缩mRNA，pH响应型聚合物助力胞内释放。

7 结论与未来展望

mRNA疫苗作为新兴免疫治疗工具，在传染病与肿瘤领域展现出巨大潜力。未来需优化稳定性、递送效率与成本，并深入探索其免疫细胞调控机制。结合人工智能与机器学习技术，mRNA疫苗有望成为癌症综合治疗的核心组成部分，推动精准医疗发展。