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本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）这一铁依赖性、由细胞膜磷脂中多不饱和脂肪酸（PUFA）过氧化驱动的程序性细胞死亡形式。文章聚焦其核心调控通路（如SLC7A11/SLC3A2/GSH/GPX4轴）及多层级的基因调控网络，并重点总结了非编码RNA（microRNA、lncRNA）在非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展中调控铁死亡的关键证据。最后，探讨了通过靶向调控促铁死亡或抗铁死亡的非编码RNA用于NSCLC治疗的潜在应用价值。
铁死亡是一种铁依赖性的、受调控的细胞死亡形式，由细胞质膜磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）发生过氧化所诱导。近期研究已确定了该过程的四个关键调控通路，其中谷胱甘肽通路（SLC7A11/SLC3A2）/GSH/GPX4是最核心且研究最深入的。所有铁死亡控制系统的功能都受到多层级的蛋白质编码和调控基因网络的支持，这些基因的表达失调可能引发肿瘤细胞转化。铁死亡，与其他类型的程序性细胞死亡一样，在许多癌症的发病机制中扮演着关键角色，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。本综述全面概述了铁死亡的分子机制，并总结了证明铁死亡相关非编码RNA（microRNA和长链非-coding RNA）参与NSCLC发生和发展的实验证据。特别强调了抗铁死亡和促铁死亡的非编码RNA在NSCLC治疗中的潜在应用，重点在于靶向调控它们的表达以诱导肿瘤细胞发生铁死亡。
铁死亡的核心特征在于脂质过氧化物的积累，这一过程受到细胞内抗氧化系统，特别是谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的严格调控。关键的起始步骤涉及通过胱氨酸/谷氨酸反向转运体（系统 xc-）摄取胱氨酸，该系统由SLC7A11和SLC3A2亚基组成。细胞内胱氨酸随后被还原为半胱氨酸，这是合成GSH所必需的前体物质。GPX4则利用GSH作为辅因子，将有毒的脂质过氧化物还原为无害的脂质醇，从而保护细胞膜免受氧化损伤。当系统 xc- 功能被抑制（如使用Erastin）或GPX4活性被直接阻断（如使用RSL3）时，细胞的抗氧化防御能力崩溃，导致脂质过氧化物不可控地积聚，最终引发铁死亡。
非编码RNA，特别是microRNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA），构成了一个精细调控铁死亡的重要网络。这些RNA分子可以通过靶向铁死亡通路中的关键元件，在转录后水平施加影响。例如，某些miRNA（如miR-137）被证实可以靶向抑制SLC7A11的mRNA翻译，从而降低系统 xc- 的活性，增强细胞对铁死亡的敏感性。相反，一些lncRNA（如LINC00336）可能作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附具有铁死亡抑制功能的miRNA，间接稳定其靶基因的表达，从而发挥抗铁死亡作用。这种复杂的相互作用网络在肿瘤细胞中常常失调，进而影响肿瘤的进展和治疗反应。
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，铁死亡相关非编码RNA的异常表达与肿瘤的发生、发展、转移以及化疗耐药性密切相关。实验证据表明，在NSCLC细胞中过表达特定的促铁死亡miRNA（如miR-214-3p）可以诱导铁死亡并抑制肿瘤生长。另一方面，一些在NSCLC中高表达的lncRNA（如HOTAIR）被发现通过抑制铁死亡通路来促进肿瘤细胞的存活和增殖。这些发现揭示了非编码RNA在NSCLC铁死亡调控中的双重角色：既可以作为肿瘤抑制因子促进癌细胞死亡，也可以作为癌基因帮助癌细胞逃避死亡。
鉴于非编码RNA在调控NSCLC细胞铁死亡中的关键作用，靶向这些RNA分子已成为一种有前景的治疗策略。其核心思路是进行“表达干预”：对于具有促铁死亡功能的非编码RNA（如肿瘤抑制性miRNA），可以通过递送其模拟物（mimics）来上调其表达，从而诱导肿瘤细胞铁死亡；而对于具有抗铁死亡功能的非编码RNA（如致癌性lncRNA），则可以使用反义寡核苷酸（ASO）或小干扰RNA（siRNA）等技术来敲低其表达，解除其对铁死亡的抑制，使癌细胞对铁死亡诱导剂重新敏感。这种靶向调控策略旨在精确地扰乱肿瘤细胞内的铁死亡平衡，为克服传统化疗耐药和开发新的NSCLC疗法提供了潜在途径。
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