STING激活通过ROS-NLRP3通路增强黑色素瘤放射敏感性的机制研究

本研究揭示了STING通路在增强黑色素瘤放射敏感性中的关键作用，通过ROS诱导的NLRP3炎症小体激活机制（涉及K+外流等过程），为克服放疗抵抗提供了新策略；结合STING激动剂cGAMP与放疗可能成为临床治疗新方向。

Highlight

STING激活通过ROS诱导的NLRP3增强黑色素瘤放射敏感性

Abstract

背景

黑色素瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，在皮肤癌中死亡率位居前列。放疗是常用治疗手段，但放射抗性仍是重大挑战。干扰素基因刺激因子（STING）通路在抗肿瘤免疫和癌症治疗中作用显著，但其在黑色素瘤放射敏感性中的作用尚不明确。

目的

本研究旨在探讨STING在增强皮肤黑色素瘤细胞放射敏感性中的作用，并探索其涉及活性氧（ROS）和NLRP3炎症小体的潜在机制。

方法

通过TCGA数据库分析，我们检验了cGAS-STING通路表达与黑色素瘤患者生存期的相关性。在A375和B16F10黑色素瘤细胞系中进行体外实验，通过STING激动剂cGAMP过表达或激活STING。在放疗后评估细胞活力、凋亡、ROS水平以及NLRP3/ASC复合物活性。体内研究涉及荷瘤小鼠，用cGAMP和放疗处理以评估肿瘤生长和生存期。

结果

cGAS和STING的高表达与黑色素瘤患者生存期改善相关。STING过表达或cGAMP处理显著降低细胞活力，增加ROS水平，并增强经辐射黑色素瘤细胞的凋亡。机制上，STING激活提升了NLRP3/ASC复合物活性，而NLRP3抑制剂CY-09逆转了放射增敏效应。在体内，cGAMP联合放疗抑制了黑色素瘤荷瘤小鼠的肿瘤生长并改善了生存期。

结论

STING通过ROS-NLRP3轴增强黑色素瘤的放射敏感性，STING激动剂与放疗结合可能成为克服放射抗性的新策略。