双酚类化合物致男性不育的共同与特异性通路：网络毒理学与分子对接的整合研究

本文通过整合网络毒理学、组学分析（GEO/TCGA数据库）与分子对接技术，系统揭示五种常见双酚类化合物（BPA、BPS、BPF、BPAF、TBBPA）通过调控凋亡通路（BCL2）、线粒体膜通透性及甾体激素合成（CYP19A1/AR）等关键靶点诱发男性不育的共享与特异性机制，为精准防控提供计算毒理学证据。

Highlight

双酚类化合物致男性不育的网络毒理学分析

通过SwissTargetPrediction和TargetNet数据库预测得到BPA（75个）、BPF（71个）、TBBPA（74个）、BPS（65个）和BPAF（68个）的潜在作用靶点（图1A-E）。整合去重后，发现5种双酚共有12个交叉靶点及82个独有靶点（图1F）。将12个双酚靶点与GeneCards数据库中5432个男性不育相关基因取交集，最终筛选出11个潜在共同作用靶点。

讨论

本研究通过整合网络毒理学、组学分析与分子对接，从计算视角揭示五种主要双酚类化合物（BPA、BPS、BPF、BPAF、TBBPA）损害男性生育力的机制。11个共同靶点富集于凋亡信号通路、线粒体膜通透性调控和甾体激素生物合成等关键过程。核心靶点PTGS2、BCL2、AR和CYP19A1在蛋白互作网络中呈现高度连通性。TCGA数据分析显示PTGS2和CYP19A1在精原细胞瘤中显著下调。文献证据表明：BCL2在所有双酚中均被抑制；AR受BPA、BPS和TBBPA抑制；CYP19A1被BPA和BPAF上调；PTGS2被BPA上调。分子动力学模拟显示TBBPA-PTGS2和BPA-AR复合物结合最稳定（以范德华力为主），而BPAF-CYP19A1复合物存在强静电吸引但被极性溶剂化抵消。双酚可能通过共享的BCL2介导凋亡通路损害生育功能，计算证据同时提示化合物特异性通路涉及CYP19A1（甾体合成）、AR（雄激素信号）和PTGS2（炎症反应）。

结论

本整合计算研究证实双酚类化合物可能通过共享通路（BCL2介导凋亡）及化合物特异性通路（如CYP19A1、AR、PTGS2相关机制）协同损害男性生育力。网络毒理学与分子模拟结果提示BPA替代物的毒性相当或更强，需加强监管。后续研究应在人群和体内实验中验证这些靶点，并探索其作为生物标志物或治疗靶点的潜力。

Funding

本研究受常州市"十四五"高层次卫生人才项目（2022CZBJ088）、四川省妇女儿童发育与相关疾病重点实验室基金（FYYFEJB2025003）及南京医科大学科技发展基金（NMUB20230249）资助。