综述：长新冠时代下肺癌免疫治疗的再审视：机制见解与治疗意义
时间：2025年11月5日
来源：Frontiers in Cellular and Infection Microbiology
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本综述深入探讨了长新冠（Long COVID）通过慢性炎症、细胞因子风暴、T细胞耗竭等免疫紊乱机制重塑肺癌微环境的最新进展，同时揭示了COVID-19疫苗接种可能通过调节宿主免疫力增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的潜在协同作用，为后疫情时代肺癌个体化免疫治疗策略提供了新的视角。
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是导致COVID-19大流行的病原体，其基因组为约26–32 kb的正链单股RNA。病毒通过其刺突（S）糖蛋白的受体结合域（RBD）与宿主细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）相互作用介导进入宿主细胞。临床上，SARS-CoV-2感染症状多样，但部分患者在急性感染期后会出现一系列持续性衰弱症状，即SARS-CoV-2感染急性后遗症（PASC），俗称“长新冠”（Long COVID），其特征包括严重疲劳、持续性呼吸困难、肺纤维化证据和多样的神经功能障碍。关键的是，新证据表明长新冠相关的免疫失调和慢性炎症可能对肿瘤发生产生下游影响，潜在地增加癌症风险。
与此同时，免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了癌症免疫治疗，显著改善了肺癌患者的生存结局。免疫检查点是T细胞和其他免疫细胞上表达的抑制性表面受体，是针对包括肿瘤相关抗原在内的各种抗原的免疫激活的关键负调控因子。ICI是一类旨在阻断这些抑制性通路的治疗性单克隆抗体，从而消除T细胞激活的障碍，调动机体固有的免疫反应来对抗恶性细胞。在肺癌免疫治疗中研究最深入的途径包括程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）轴和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）通路。
近期研究日益关注长新冠对宿主免疫系统的深远持久影响。免疫反应大致分为相互依赖的先天性和适应性免疫。有效的SARS-CoV-2防御需要两个系统的协同活动。先天性免疫系统包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞，而适应性免疫系统依赖于抗原特异性T细胞和B细胞。越来越多的证据表明，长新冠以显著的免疫改变为特征，突出表现为T细胞耗竭，以及中性粒细胞和B细胞的功能受损。值得注意的是，在严重急性COVID-19中，失调的免疫激活可能最终导致危及生命的“细胞因子风暴”。在后COVID-19时代，理解长新冠对宿主免疫系统的具体长期后果至关重要，特别是对于接受ICI治疗的肺癌患者，其治疗效果依赖于功能正常的免疫系统。
积累的流行病学证据表明，SARS-CoV-2感染与肺癌发生风险升高之间存在显著关联，尤其是在经历长期COVID-19感染后出现持续症状的个体中。这种潜在联系已引起医学研究界越来越多的关注。值得注意的是，癌症患者本身对SARS-CoV-2感染的易感性更高，且临床结局更差。这种易感性和预后意义主要体现在死亡风险增加、更严重的临床表现和更高的感染可能性。本节阐述了长新冠与肺癌发生之间潜在关联的假定机制。
大量证据表明SARS-CoV-2感染可导致长期肺部并发症。对康复患者长达15年的纵向研究显示，其特征为感染数年后仍可检测到的持续性间质异常。影像学分析进一步表明，相当一部分（约三分之一）康复患者表现出提示肺纤维化的放射学迹象。近来，一些研究人员提出肺纤维化可能是与COVID-19相关的潜在长期并发症。关键的是，一系列成熟的研究直接将肺纤维化与肺癌风险增加联系起来，特发性肺纤维化患者中的报告患病率在2.7%至48%之间。长新冠诱导的纤维化微环境可能因此为肺癌的发生和发展提供了肥沃的土壤。
慢性炎症是多种癌症类型中公认的致癌关键驱动因素，显著促进肿瘤的发生、促进和进展。在长新冠的背景下，肺部环境常以持续性炎症状态为特征。这种持续的炎症微环境可能有利于肺癌发生的条件。涉及的关键炎症通路包括IL-6放大器机制，涉及IL-6激活STAT3以及IL-17或TNF-α激活NF-κB。这些细胞因子已知在肺癌发病机制中的肿瘤促进和细胞转化中起重要作用。SARS-CoV-2感染可触发大量促炎细胞因子的释放，常被称为“细胞因子风暴”，其中IL-6常被确定为核心介质。此外，该轴的临床相关性得到以下研究的强调：研究表明，接受IL-6受体拮抗剂治疗的危重COVID-19患者死亡率降低，突出了细胞因子失调在疾病严重程度和潜在长期后遗症中的关键作用。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）对慢性血压和血管阻力调节至关重要。该系统的组成部分，特别是血管紧张素转换酶2（ACE2）、血管紧张素（1-7）[Ang (1-7)]和血管紧张素II（Ang-II），越来越多地被认为与包括早期阶段在内的各种恶性肿瘤的进展有关。Ang-II是一种关键的效应肽，与致癌、转移和复发相关，可能通过涉及癌症干细胞形成的机制。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Ang-II调节癌细胞的侵袭性和癌症干细胞群。此外，已证明高ACE2表达与某些癌症的恶性程度和不良预后相关。SARS-CoV-2利用ACE2作为其主要细胞受体进行入侵。感染导致ACE2下调，破坏了促炎/促纤维化的Ang-II/AT1R轴与 counter-regulatory 的Ang (1-7)/MasR轴之间的平衡。这种RAAS失调是严重COVID-19和长新冠的标志，可能代表了将持续性感染与有利于肿瘤发生的改变肺部微环境联系起来的另一条途径。
以促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）水平升高为特征的持续性炎症是长新冠的一个标志。类似地，慢性炎症是肺癌发生和进展的既定驱动因素。在长新冠中，持续的细胞因子产生可导致免疫细胞功能障碍、组织损伤和改变的细胞信号传导，可能为恶性转化创造许可环境或促进已存在癌细胞的生长。定量研究表明，与没有持续症状的康复个体相比，严重长新冠患者的IL-6水平显示出2-3倍的增加。
长新冠和癌症都与免疫细胞功能的深刻改变有关，包括T细胞耗竭、免疫检查点分子（PD-1、CTLA-4）表达增加和抗原呈递受损。在长新冠中，慢性抗原刺激和炎症可驱动T细胞耗竭，降低其有效清除受感染或转化细胞的能力。这种免疫功能障碍也会损害癌症免疫治疗的疗效。例如，与健康对照组相比，长新冠患者CD8+ T细胞上的PD-1表达显著更高。
肺纤维化是长新冠患者的一个重要问题，一些研究报告严重病例中纤维化发生率高达38%。纤维化改变肺部结构，破坏免疫细胞运输，并促进促肿瘤因子的释放，如TGF-β。改变的细胞外基质也可能阻碍药物递送并降低免疫疗法的有效性。
长新冠与免疫细胞组成和功能的深刻且持久的改变相关。研究报告长新冠患者中性粒细胞、单核细胞、NK细胞和CD4+ T细胞显著增加，同时总淋巴细胞和CD8+ T细胞减少。细胞因子分析显示住院患者IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-10水平显著升高，提示CD4+ T细胞分化可能发生偏斜。本节探讨长新冠的关键免疫学特征——T细胞耗竭、持续性记忆B细胞反应和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成——如何影响肺癌免疫微环境。
T细胞是适应性免疫的核心协调者，对于维持健康和对抗疾病至关重要。然而，慢性抗原暴露，如见于持续性病毒感染和癌症，可驱使T细胞走向功能耗竭状态，其特征是效应功能逐渐丧失和抑制性受体（如PD-1和CTLA-4）的持续表达。这种耗竭的共享通路构成了慢性感染和癌症免疫治疗策略概念重叠的基础。
理解长新冠中纵向免疫轨迹至关重要。纵向研究检查了轻度、中度和重度COVID-19康复患者在感染后两个时间点（3个月和6个月）的情况，重点关注感染后T细胞谱的动态变化。总体观察到耗竭趋势，尤其是在CD8+ T细胞中。CD4+、CD8+和Treg亚群的失调免疫通常持续前3个月，在3-6个月之间出现部分功能转变，其程度因初始感染严重程度而异。这表现为长期持续的减弱的T细胞活化、增殖能力降低以及向耗竭/衰老表型的转变，尤其是在CD8+区室内。连同长期未解决的炎症，这种T细胞功能障碍可能导致抗肿瘤免疫力受损。
矛盾的是，一些研究报告表达PD-1的SARS-CoV-2特异性CD8+ T细胞保留了功能性，而非完全耗竭。这种复杂性表明，COVID-19的严重结局，包括长新冠并发症和潜在增加的癌症易感性，可能源于SARS-CoV-2感染、潜在共病原体以及由此诱导的免疫细胞功能障碍的组合，其中突出表现为T细胞耗竭。
4.2 SARS-CoV-2特异性记忆B细胞的持续性
B细胞源于骨髓造血干细胞，在定居外周淋巴器官前经历成熟和选择。抗原驱动的B细胞反应涉及经典的生发中心（GC）反应，导致亲和力成熟和长寿命浆细胞/记忆细胞，以及滤泡外（EF）反应。虽然某些感染/疫苗赋予长期、有时是终身的强健免疫力，但对呼吸道病毒（如冠状病毒）的免疫力往往不那么持久。在慢性病症（包括长新冠和癌症）的“受抑制”免疫微环境中，激活B细胞提供了一个潜在的治疗途径。与慢性感染类似，肿瘤浸润B淋巴细胞（TIL-Bs）可通过抗体产生、T细胞调节和直接细胞毒性发挥抗肿瘤作用。宿主响应SARS-CoV-2感染产生的特异性记忆B细胞是否影响肺癌进展或治疗反应，或者调节这些细胞的策略是否影响免疫治疗效果，仍有待确定。来自HPV相关头颈癌的证据表明抗原特异性B细胞可能代表肿瘤免疫治疗的新方法。
对SARS-CoV-2的适应性免疫，包括抗体、记忆B细胞和T细胞，可防止再感染。血清抗体水平通常在感染后约2-3周达到峰值，并可能随时间减弱。在大多数人群中，抗SARS-CoV-2血清抗体在初始感染后持续超过六个月，但部分患者会迅速失去其特异性抗体。刺突特异性IgG滴度通常持续数月，在约6个月时稳定在保护性平台期，并在许多康复者中保持可检测至少9个月。关键的是，记忆B细胞表现出显著的 longevity。它们可以持续数年，准备在再次暴露时迅速分化为抗体分泌浆细胞。大量研究证实了SARS-CoV-2特异性记忆B细胞在急性感染后长期存在，使其成为持久体液免疫的可靠相关指标。因此，量化这些细胞为长新冠的长期免疫记忆提供了 robust 的指标。
中性粒细胞是髓系白细胞的一个亚群，是急性炎症和感染的主要响应者。在人类中，中性粒细胞占循环白细胞群的50-70%。作为第一响应者，它们通过吞噬作用、脱颗粒、细胞因子产生和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成——即装饰有抗菌蛋白的DNA网——来对抗病原体。在COVID-19感染的初始阶段，中性粒细胞被招募到肺部，通过多种机制清除入侵的SARS-CoV-2。虽然对宿主防御至关重要，但异常的中性粒细胞活化是严重COVID-19的一个标志，导致COVID-19患者的细胞因子风暴和夸大的宿主免疫反应。持续的中性粒细胞浸润意味着慢性炎症，并可驱动组织损伤。
在肿瘤微环境（TME）内，中性粒细胞表现出功能可塑性。它们通常被分类为抗肿瘤（N1中性粒细胞）或促肿瘤（N2中性粒细胞）表型。肿瘤衍生因子，特别是免疫抑制细胞因子TGF-β，促进向促肿瘤的N2状态极化。小鼠中性粒细胞耗竭研究显示 modest 的抗肿瘤效果，而通过TGF-β受体抑制剂SM16阻断TGF-β则促进抗肿瘤N1中性粒细胞的积累；随后在这些条件下进行中性粒细胞耗竭则会加速肿瘤生长，突出了它们的情境依赖性作用。此外，I型干扰素似乎参与TGF-β抑制后诱导N1极化。在慢性炎症中，不同的中性粒细胞亚群招募不同的免疫浸润物，对肿瘤产生不同的影响。这些证据表明，靶向中性粒细胞极化或NETosis因此代表了针对COVID-19后遗症和肺癌的有前景的治疗策略。
大量证据表明长新冠中存在失调的中性粒细胞活性。来自长新冠患者的循环中性粒细胞表现出增强的NET形成。对先前住院患者的NET标志物（血清中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、髓过氧化物酶（MPO）、细胞游离DNA）的纵向监测显示，与对照组相比，感染后至少6个月水平仍显著升高，尽管低于急性感染期间。在长新冠的背景下，与年龄和性别匹配的健康对照组相比，幸存者在感染后3个月和12个月也表现出显著更高的可检测抗核抗体水平。患有持续性COVID后间质性肺异常的患者显示中性粒细胞计数和血清MPO升高，与放射学疾病程度相关。蛋白质组学分析确定中性粒细胞趋化因子IL-17和中性粒细胞趋化因子（CXCL1, CXCL8）与持续性肺病和功能障碍显著相关。此外，对长新冠患者（急性感染后>10个月）气道的单细胞转录组分析揭示了中性粒细胞丰度增加以及跨多个细胞簇的中性粒细胞活化信号上调，同时伴有炎症趋化因子，指向持续的中性粒细胞炎症。
免疫检查点（ICs）如PD-1、CTLA-4和TIM-3，在各种免疫细胞（T细胞、NK细胞、DCs）上表达，传递抑制性信号以抑制免疫激活。在慢性病症如癌症和持续性感染中，持续的IC/配体表达驱动T细胞耗竭，实现抗原介导的免疫逃逸。ICI可阻断这些通路，已在治疗各种癌症中显示出显著疗效。尽管许多研究揭示ICI免疫治疗在感染性疾病患者中具有广阔的临床前景，但关于其与SARS-CoV-2感染和疫苗接种在肺癌患者中的相互作用出现了关键问题：ICI是否降低SARS-CoV-2病毒载量？感染SARS-CoV-2时是否应调整ICI方案？本节重点讨论肺癌ICI治疗与COVID-19疫苗接种之间的潜在相互作用。
5.1 COVID-19大流行期间ICI的安全性：一个 nuanced 的情况
肺癌ICI治疗与COVID-19严重程度之间的关联仍存在争议。一些研究表明年龄较大和ICI治疗与较差的COVID-19结局相关。相反，其他包括更大队列的研究报告ICI单药治疗与增加的COVID-19严重程度或死亡率无显著关联。大多数证据表明ICI免疫治疗本身与较高的COVID-19严重程度无关。一项对69名患有COVID-19的肺癌患者（41名先前接受过PD-1阻断治疗，28名未治疗）的临床研究发现，两组之间的COVID-19严重程度没有差异。此外，一项大型多中心观察性研究（TERAVOLT）表明，各种全身性抗癌治疗（包括pembrolizumab、nivolumab、ipilimumab、ICI-化疗组合、TKIs、单独化疗）不影响患有COVID-19的肺癌患者的生存率。
然而，关于联合ICI治疗出现了一个重要的警告。接受双重免疫治疗（例如nivolumab + ipilimumab）的肺癌患者如果感染SARS-CoV-2，可能面临更高的严重并发症或死亡风险。一名被诊断患有COVID-19和肺腺癌的70岁患者接受了双重免疫治疗（nivolumab和ipilimumab），但死于细胞因子释放综合征（CRS）。此外，临床病例报告了此类患者因CRS导致的死亡，注册数据表明与联合ICI相关的死亡率显著高于单药治疗。
有趣的是，新出现的数据提示潜在的免疫刺激效应。与普通人群相比，接受pembrolizumab联合化疗的NSCLC患者对SARS-CoV-2感染表现出更强的体液免疫反应（更高的SARS-CoV-2反应性IgG、中和抗体）和增强的细胞免疫（滤泡辅助T细胞、活化的CD4+和CD8+ T细胞持续增加）。这暗示某些抗癌免疫疗法与抗病毒免疫力之间可能存在“互利”的相互作用。
临床观察表明，接受ICI的癌症患者感染SARS-CoV-2的风险可能较低或经历的COVID-19症状较轻。这种现象的机制基础可能与ICI恢复T细胞功能有关。临床前证据表明抗PD-1治疗可以重振耗竭的抗病毒T细胞反应，减少病毒载量。支持这一点，临床病例描述了接受ICI的肺癌患者感染COVID-19后未表现出明显的肺部受累迹象。
相反，COVID-19疫苗接种可能增强ICI在癌症治疗中的疗效。全球疫苗接种工作已部署各种平台，包括基于mRNA的疫苗和表达SARS-CoV-2刺突蛋白（CoV-2-S）的腺病毒载体疫苗。具体而言，封装在LNP（mRNA-LNP）中的编码抗原的核苷修饰mRNA已显示出巨大前景并被广泛接受，在健康受试者中显示出约95%的效力。近期研究探索旨在引发针对SARS-CoV-2的强健CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应的疫苗，这对癌症患者等高危人群尤其相关。临床前研究表明，诱导肺部归巢T细胞的疫苗或靶向肿瘤相关抗原（TAAs）和SARS-CoV-2的双抗原疫苗可以产生有效的抗肿瘤效果以及病毒特异性CTLs。
关键的是，临床回顾性证据支持这种协同作用。一项回顾性研究分析了104名接受ICI治疗的III-IV期NSCLC患者的生存数据。与未接种疫苗组相比，COVID-19疫苗接种组的总缓解率（ORR: 28.0% vs. 11.39%）显著提高。关于长期生存获益，COVID-19疫苗对接受ICI治疗的NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）产生了深远影响。与未接种疫苗组相比，疫苗接种组的PFS和OS均显著延长。此外，接种疫苗的患者表现出更高的循环CD4+ T细胞水平。这项研究强烈表明COVID-19疫苗接种增强了晚期NSCLC中抗PD-1免疫治疗的疗效，可能为这些NSCLC患者提供额外的生存益处。
本综述强调了理解长新冠对宿主免疫系统影响的迫切需要，特别是关于肺癌发病机制和免疫治疗效果。长新冠以持续症状和深刻的免疫改变为特征——包括T细胞耗竭、失调的中性粒细胞活性和持续性但改变的B细胞记忆——可显著重塑肿瘤免疫微环境。这些变化对像ICI这样的免疫疗法的有效性具有重要影响，而ICI对肺癌治疗至关重要。
我们概述了长新冠可能促进肺癌发生的潜在机制，包括感染后肺纤维化、慢性炎症、细胞因子失衡和RAAS失调。此外，我们探讨了长新冠相关的免疫病理学，特别是涉及功能失调的T细胞、持续性记忆B细胞和中性粒细胞胞外陷阱，如何重塑肺癌微环境。不断变化的格局还揭示了肺癌免疫治疗与COVID-19疫苗接种之间的复杂相互作用。虽然大流行期间ICI单药治疗的安全性总体上似乎可接受，但对联合ICI方案需要谨慎。重要的是，新出现的临床证据指向潜在的“互利”关系，即ICI可能调节抗病毒反应，而COVID-19疫苗接种可能增强肺癌患者的ICI疗效，显著改善生存结局。
总之，与长新冠相关的免疫学扰动和组织重塑对接受免疫治疗的肺癌患者提出了独特的挑战。展望未来，研究工作应优先考虑：
研究分子机制：阐明长新冠相关免疫失调（例如，持续性细胞因子信号传导、改变的T细胞受体库）促进肺癌发生和进展的具体分子机制。这包括确定新的治疗靶点以中断这些通路。
进行纵向研究：实施大规模纵向研究，评估长新冠患者的长期癌症风险，并进行全面的免疫谱分析和临床随访。
开发靶向治疗策略：设计和测试靶向治疗策略，以减轻长新冠的促肿瘤效应，例如将抗炎药物与免疫疗法结合，或开发新的干预措施以恢复T细胞功能和逆转纤维化。
应用多组学方法：利用多组学方法（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）识别长新冠患者癌症风险和免疫治疗反应的预测性生物标志物。
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