Zervimesine：一种针对阿尔茨海默病的小分子σ2受体选择性调节剂

时间：2025年11月12日

来源：ACS Medicinal Chemistry Letters

编辑推荐：

Zervimesine通过调节sigma-2受体（S2R）抑制可溶性β-淀粉样蛋白多聚体（Aβ oligomers）的毒性，在II期临床试验中显著改善轻中度阿尔茨海默病患者的认知功能，并展现出低副作用、易合成、口服生物利用度高等优势。

Zervimesine是一种小分子，能够穿过血脑屏障，通过简单的有机化学方法即可制备，且几乎不会产生“脱靶”效应，同时展现出强大且选择性的S2R调节活性。有证据表明，Zervimesine可以通过阻止可溶性Aβ寡聚体的毒性作用来保护突触和神经元。

sigma-2受体（S2R）于2017年被鉴定为TMEM97蛋白，(1)，研究人员一直在探讨其在多种病理状态中的作用，尤其是阿尔茨海默病（AD）。最近公布的Zervimesine化合物（CT1812，图1）在轻度至中度AD患者中的二期临床试验中的积极结果(2−4)，促使Cognition Therapeutics公司决定推进三期临床试验的准备工作。这不仅对患者、家属和护理人员来说是个好消息，也对AD的药物治疗研究具有重要意义。

虽然现在还不能确定Zervimesine是否会成为治疗AD的理想药物，但很明显，鉴于其以下药理特性，这种小分子值得被重点关注：(1) Zervimesine是一种易于合成且易于获取的异吲哚类化合物(5)，作为强效且选择性的S2R调节剂（Ki = 8.5 nM），在临床试验中表现出良好的耐受性 (6)；(2) Zervimesine对其他中枢神经系统靶点具有高度选择性（“...根据EuroFins/Cerep的研究，针对117种跨膜蛋白、可溶性受体和单胺转运蛋白...”）；Zervimesine对所有测试靶点的选择性均超过100倍，唯独对sigma-1受体的选择性略低（约高10倍 (3)；(3) Zervimesine作为S2R变构调节剂，能够将紧密结合在神经元表面的可溶性Aβ寡聚体从S2R受体上置换下来 (7)，这些寡聚体会导致神经元受体饱和并引发突触毒性 (7)；(4) Zervimesine能够改善突触和认知功能，防止并逆转由Aβ引起的损伤 (7,8)，这一效果已在神经元细胞培养的体外模型和转基因小鼠的AD动物模型中得到验证 (7,9)。

Zervimesine的这种选择性药理特性意味着领域内的一些传统观点需要更新和重新评估，例如：

多靶点定向配体（MTDL）(10)在AD药物发现中的策略未必是最优选择，因为Zervimesine几乎只对S2R起作用(3)。
AD是一种复杂的多因素疾病，其中S2R是一个关键的生物学靶点(3)。
目前获批的昂贵单克隆抗体可能并非治疗AD的最佳选择(5)，因为Zervimesine价格低廉、体积小、易于生产且可通过口服给药 (5)。
或许应该重新审视这样的观点：一旦确诊AD，疾病就已经发展到无法治疗的阶段。实际上，Zervimesine通过置换神经元上的可溶性Aβ寡聚体，有望改善认知功能，尤其在疾病的早期阶段效果更为显著(6−8)。