多尺度生物打印动脉模型重现血管疾病中微环境相互作用的协同机制

本研究针对心血管疾病研究缺乏能够真实模拟人体动脉复杂微环境的实验室模型这一瓶颈，开发了按需挤出式生物打印技术，构建了具有原生结构、多细胞组织和可调几何特征的多层动脉模型。该模型成功重现了内皮功能障碍、免疫浸润和泡沫细胞形成等血管疾病关键过程，并在生理相关流动条件下验证了NF-κB抑制剂的抗炎疗效，为血管疾病机制研究和药物筛选提供了强有力的技术平台。

心血管疾病是全球首要致死原因，然而其防治进展却因缺乏能够忠实再现人体动脉复杂微环境的实验室模型而受阻。在患者体内，血管疾病源于结构重塑、血流紊乱和炎症信号传导的协同作用，但现有模型过度简化了这一现实。传统的二维培养模型缺失了关键的细胞间相互作用，而大多数三维系统又缺乏定义天然血管的分层结构和血流动力学调控。因此，疾病的基本机制仍未明确，治疗测试往往难以转化应用。

针对这些挑战，发表于《Cell Biomaterials》的最新研究提出了一种创新解决方案——按需挤出式生物打印技术。该研究通过精准控制微观细胞组织和宏观几何结构，成功构建了能够模拟从健康到病变状态的动脉模型，为研究血管疾病机制和评价治疗方法提供了全新平台。

研究人员采用了几项关键技术方法：首先开发了基于疏水改性羟丙基甲基纤维素和Pluronic F-127的支撑浴体系，实现了>90%的光学透明度，确保打印过程实时监控和结构稳定性。其次，利用同轴喷嘴的几何同心设计，实现了不同生物墨水的按需挤出，将材料切换时间缩短至300毫秒以内，显著提高了界面清晰度。此外，通过系统优化打印距离、速度和支撑浴屈服应力等参数，确保了丝状结构的精确融合和层间对齐。研究还构建了包含正常、狭窄、动脉瘤和分叉等多种生理病理几何特征的血管模型，并通过计算流体动力学模拟验证了其血流动力学特性。

重现多尺度血管结构的EoD生物打印

通过按需挤出式生物打印技术，研究团队成功复制了动脉的层次化结构特征。在微观尺度上，构建了包含内膜、中膜和外膜的三层结构；在宏观尺度上，实现了从健康血管到病理几何结构的精确模拟。该技术的关键突破在于解决了打印保真度与细胞活性之间的平衡问题，通过优化支撑浴流变学性质和打印参数，确保了高分辨率结构的稳定成型。

构建具有调控细胞间相互作用的三层动脉模型

研究团队利用EoD生物打印平台，依次沉积血管平滑肌细胞和成纤维细胞负载的生物墨水，形成双层管状结构，随后在管腔内种植内皮细胞，建立模拟天然动脉三层结构的模型。经过7天培养，内皮细胞形成完整单层，表达特异性基因，而血管平滑肌细胞和成纤维细胞则呈现增殖活性，胶原沉积增加1.4倍，弹性模量从10.16±7.89 kPa提升至26.18±9.85 kPa，体现了类似天然动脉的成熟过程。

通过细胞间相互作用重现动脉粥样硬化微环境

研究通过依次引入肿瘤坏死因子-α、低密度脂蛋白和单核细胞，成功重现了动脉粥样硬化的关键事件。肿瘤坏死因子-α处理诱导血管细胞黏附分子-1表达增加1.8倍，低密度脂蛋白积累增加2.62倍，单核细胞迁移距离达7-52微米。更重要的是，模型中出现脂质负载的泡沫细胞簇，其密度比对照组高12倍，准确模拟了晚期斑块的特征。

微环境驱动炎症的靶向治疗干预

研究评估了核因子κB抑制在微环境应激源下恢复内皮功能的治疗潜力。在狭窄动脉模型中，病理振荡流使血管细胞黏附分子-1表达增加5.5倍，而吡咯烷二硫代氨基甲酸酯处理可有效降低炎症水平。值得注意的是，完整三层结构模型比单纯内膜模型表现出更温和的炎症反应，凸显了血管结构完整性在调控炎症应答中的重要性。

该研究的创新价值在于首次将多尺度结构保真度、血流动力学精度和微环境复杂性相统一，为血管疾病建模提供了变革性方法。通过分离和整合结构、机械和生化扰动，该平台为解析疾病机制和评价疗法提供了前所未有的分辨率。随着医学向个性化方向发展，该平台复制患者特异性血管微环境的能力使其成为推进靶向治疗开发的关键工具。

尽管EoD模型在结构保真度上超越传统系统，但仍面临一些挑战。生物墨水需要进一步优化以匹配天然细胞外基质力学特性，需要长期灌注系统来模拟慢性疾病进展。未来整合毛细血管、免疫细胞和患者特异性几何特征将有助于提升临床转化潜力。

这项研究的重要意义在于搭建了生物制造与医学之间的重要桥梁。通过工程化复杂疾病环境按需构建的能力，不仅推进了对血管疾病机制的理解，也为精准医学时代的心血管疾病治疗开辟了新途径。这种融合工程学精密控制与生物学复杂性的研究方法，有望加速心血管疾病基础研究向临床应用的转化进程。