急性肺损伤（ALI）以肺部炎症、水肿和肺泡-毛细血管屏障破坏为特征，是一种发病率较高的严重呼吸系统疾病[[1], [2], [3]]。未经治疗的ALI可能会发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是一种与高临床死亡率相关的疾病[4,5]。流行病学研究表明，ALI/ARDS的年发病率约为每10万人中有10例[6]。更严重的是，过去十年中ARDS的临床死亡率超过了30%，并且呈现上升趋势[7]。ALI的发病机制非常复杂，涉及多种因素，目前尚未完全阐明。然而，大量研究表明，促炎细胞因子的过度产生和炎症细胞在肺组织中的积聚是ALI发病的主要因素[[8], [9], [10]]。
巨噬细胞是肺部免疫稳态的核心调节者，其极化动态决定了急性肺损伤的进展[[11], [12], [13], [14]]。促炎型（M1）和促修复型（M2）巨噬细胞之间的平衡对于良好的疾病结果至关重要[15,16]。当持续的炎症刺激导致巨噬细胞过度激活时，病理性的ALI会破坏这种平衡，引发炎症放大、M1极化持续以及线粒体功能障碍[[17], [18], [19]]。重要的是，巨噬细胞的线粒体不仅作为能量工厂，还通过代谢重编程来指导表型极化[[20,21]]。这种相互作用会形成一个自我强化的循环：线粒体损伤产生氧化应激，进一步加剧炎症信号，从而巩固M1表型。肺泡-毛细血管屏障完整性的受损加速了组织损伤[[22], [23], [24], [25]]。因此，理想的巨噬细胞重编程不仅需要抗炎诱导，还需要恢复正常的线粒体能量代谢。
近年来，仿生纳米递送系统已成为解决巨噬细胞靶向和调节这些挑战的有希望的方法[[26], [27], [28], [29]]。在各种仿生策略中，凋亡小体是一种天然的外泌囊泡，在程序性细胞死亡过程中释放，其表面暴露的磷脂酰丝氨酸（PS）可以激活巨噬细胞的吞噬受体，从而抑制促炎细胞因子并促进M2极化[[30], [31], [32], [33], [34]]。值得注意的是，天然凋亡小体含有多种内部成分（包括细胞质蛋白、细胞器和核物质），这些成分在吞噬过程中能够激活多种信号通路，积极促进抗炎环境[[35], [36], [37]]。受此机制的启发，我们之前的工作开发了含有磷脂酰丝氨酸的脂质体（PSL），作为简化的仿生平台，能够引导巨噬细胞向抗炎状态转变[[38], [39], [40]]。然而，这些以PS为重点的策略主要调节表面受体信号，而没有解决ALI病理学中的关键细胞内问题，即线粒体作为调控巨噬细胞功能重编程的代谢中心[[15,16,41,42]]。为了弥补这一不足，并实现必要的协同调节，将表面介导的抗炎信号与细胞内线粒体修复相结合，是有效干预ALI的关键进展。
在这项工作中，我们开发了具有线粒体靶向能力的铈（Ce）基纳米酶复合物，作为线粒体功能的精确调节剂。基于Ce的纳米酶利用其独特的Ce3+/Ce4+氧化还原循环能力，表现出优异的活性氧（ROS）清除活性和良好的生物安全性，成为天然酶的强大替代品[[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]]。为了将这一概念转化为临床应用，我们开发了一种吸入式的仿生凋亡小体纳米平台（CeCPT@PSL），该平台能够靶向肺-巨噬细胞-线粒体轴，实现精准的ALI干预（图1）。该平台表面暴露的PS作为“吞噬我”信号，触发巨噬细胞特异性识别，启动吞噬作用和随后的免疫调节重编程。细胞内化后，三苯基膦（TPP）修饰的CeCPT载荷选择性地积累在线粒体中，通过恢复氧化还原稳态实现多维功能修复。这种线粒体修复与PS受体介导的免疫调节协同作用，打破了自我持续的氧化-炎症级联反应，为ALI提供了更有效的治疗干预。
