日本首例Fontaine早衰样综合征伴新生儿线粒体病的新发现

本研究报道了日本首例Fontaine早衰样综合征（FPS）伴新生儿线粒体病（MRCD）的病例。研究人员通过基因检测发现SLC25A24基因的致病性变异（NM_013386.5:c.649C>T），并证实线粒体呼吸链复合体I和IV活性显著降低。该病例为理解SLC25A24基因突变导致线粒体功能障碍的机制提供了重要临床证据，对早发型线粒体病的早期诊断具有指导意义。

在罕见病研究领域，Fontaine早衰样综合征（Fontaine Progeroid Syndrome, FPS）因其独特的早衰样特征和复杂的临床表现而备受关注。这种由SLC25A24基因异常引起的常染色体显性遗传病，全球仅报道过12例，且从未在日本人群中发现。更令人担忧的是，部分FPS患者会在新生儿期出现危及生命的并发症，但其具体机制尚不明确。

SLC25A24基因编码的线粒体内膜ATP-Mg/Pi载体蛋白，在维持线粒体膜电位和能量代谢中起关键作用。既往研究表明，该基因突变可能导致线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore）异常开放，引发线粒体肿胀和细胞死亡。然而，FPS与新生儿线粒体病（mitochondrial respiratory chain disorder, MRCD）之间的直接关联尚未得到充分阐释。MRCD是一组由线粒体呼吸链功能障碍引起的异质性疾病，约16%的病例发生在新生儿期，其中半数预后极差。

在此背景下，和歌山医科大学儿科研究团队报道了日本首例FPS合并新生儿MRCD的病例。该研究不仅通过基因检测明确了致病突变，还首次在FPS病例中系统评估了线粒体呼吸链酶活性，为理解该疾病的分子机制提供了新的视角。

本研究主要采用靶向基因panel测序技术（针对367个核基因和全长16.6-kb线粒体基因组），结合呼吸链酶活性检测（肌肉和心脏组织）及病理学分析。病例样本为一名超低出生体重儿（extremely low birth weight infant, ELBW），其临床资料和生物样本经伦理委员会批准（批准号4119）并获知情同意。

临床特征与诊断过程

患者为日本女婴，孕30周时因胎儿生长受限（从孕19周的-1.0 s.d.恶化至孕29周的-3.2 s.d.）行急诊剖宫产。出生体重767克（-3.2 s.d.），出生后立即出现严重肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）、高乳酸血症和乳酸中毒。尽管接受了包括一氧化氮吸入、血管活性药物和维生素鸡尾酒疗法（含辅酶Q₁₀、L-卡尼汀等）在内的积极治疗，病情仍无改善。生化检测显示乳酸/丙酮酸比值升高（第1天为23），提示线粒体功能异常。患者最终因败血症于生后15天死亡。

病理检查发现患者具有典型FPS特征：皮肤透明、血管突出、多毛症、皮下脂肪减少、鼻梁凹陷、低位耳、上唇薄（图1B），并伴有动脉导管未闭等先天性心脏病。但无颅缝早闭表现。

基因与酶学分析结果

靶向测序发现SLC25A24基因存在杂合变异NM_013386.5:c.649C>T, p.(Arg217Cys)，该变异被ClinVar数据库列为致病性。父母验证确认为新发突变（de novo）（图1A）。根据ACMG指南，该变异符合致病性标准（PS2、PM1、PM2、PM4）。

酶学分析显示肌肉组织中复合体I（complex I, Co I）活性仅为正常值的11.9%，复合体IV（complex IV, Co IV）活性为25.3%（表1）。心脏组织中复合体I活性为20%，未达诊断阈值。根据Bernier标准（酶活性<20%+致病基因），确诊为新生儿MRCD。

Co I

Co II

Co II+III

Co III

Co IV

CS

肌肉

正常值百分比

11.9

54.0

35.7

60.1

25.3

103.5

机制探讨与文献对比

SLC25A24编码的短钙离子结合线粒体载体1（short Ca²⁺-binding mitochondrial carrier 1）包含N端钙结合域和6个跨膜螺旋。p.Arg217Cys突变可能通过功能获得性机制（gain of pathological function）干扰线粒体通透性转换孔调控，导致膜电位崩溃。这与既往报道的Arg217位点突变（Arg217Cys/Arg217His）致病理一致。

本研究病例是迄今报道的FPS中出生孕周最小、体重最低的个案，其严重高乳酸血症和早期死亡提示表型严重度与突变类型相关。尽管曾有2例ELBW伴FPS的报道（分别存活7小时和20小时），但本研究首次通过酶学检测证实了继发性氧化磷酸化障碍（secondary oxidative phosphorylation）的存在。

本研究首次在日本人群中确诊FPS伴新生儿MRCD，通过多学科检测手段验证了SLC25A24突变与线粒体功能障碍的因果关系。该病例扩展了FPS的临床谱系，提示对于具有严重生长受限和早衰样特征的ELBW婴儿，应尽早进行SLC25A24基因筛查和线粒体功能评估。未来需要更多研究阐明不同突变类型与表型严重度的关联，为早期干预提供依据。

论文发表于《Human Genome Variation》（2025），为罕见病精准诊断提供了重要范本。研究者强调，SLC25A24相关线粒体病理可能跨越种群存在，加强国际合作对完善诊断标准至关重要。