地舒单抗治疗儿童高钙血症的多中心临床经验：一种新型治疗策略的探索

本研究针对儿童高钙血症治疗难题，探讨了地舒单抗(Denosumab)在5例2个月至16岁患儿中的应用效果。研究显示，在常规治疗无效或存在肾功能不全时，地舒单抗(0.125-0.5mg/kg)能有效控制血钙水平，为儿科高钙血症治疗提供了新选择。

高钙血症在儿科人群中虽不常见，但其管理却面临诸多挑战。传统治疗方法包括水化、降钙素、糖皮质激素和双膦酸盐等，但对于伴有肾功能不全的患儿，双膦酸盐的使用存在限制。近年来，地舒单抗(Denosumab)作为一种靶向核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的单克隆抗体，在成人高钙血症治疗中显示出良好效果，但其在儿童患者中的应用经验十分有限。

这项发表在《JBMR Plus》上的多中心研究，首次系统报道了地舒单抗在儿童高钙血症治疗中的临床应用经验。研究团队来自澳大利亚昆士兰儿童医院和悉尼儿童医院网络，通过回顾性分析5例年龄从2个月到16岁的高钙血症患儿，探讨了地舒单抗在不同病因所致高钙血症中的疗效和安全性。

研究采用多中心回顾性病例系列研究设计，收集了2018-2023年间在两个三级儿科医院接受地舒单抗治疗的高钙血症患儿数据。研究人员通过电子病历系统提取临床资料，包括人口学特征、高钙血症病因、实验室检查结果、治疗方案和不良反应等。所有患儿均签署知情同意书，研究获得两家机构伦理委员会批准。

病例特征与治疗结果：

病例1是一名18天大的女婴，诊断为Mainzer-Saldino综合征伴慢性肾病。初始血钙3.03mmol/L，对水化和降钙素治疗无效。接受8次地舒单抗治疗(0.125-0.35mg/kg)，血钙得到有效控制。治疗期间出现佝偻病表现，可能与慢性肾病或地舒单抗的抗骨吸收作用相关。

病例2为20月大Williams综合征男童，峰值血钙3.51mmol/L，伴有严重肾功能不全(eGFR 9.3mL/min/1.73m²)。在传统治疗无效后，接受两次地舒单抗(0.5mg/kg)治疗，血钙迅速恢复正常。待肾功能改善后转为唑来膦酸治疗。

病例3是16岁唐氏综合征患儿，因生酮饮食导致高钙血症(峰值3.48mmol/L)。在肾功能不全(eGFR 35mL/min/1.73m²)情况下接受两次地舒单抗治疗，血钙明显下降。后续改用唑来膦酸治疗效果有限，最终通过停用生酮饮食解决高钙血症。

病例4为5岁男性，因B细胞急性淋巴细胞白血病所致重度高钙血症(峰值5.04mmol/L)入住ICU。在急性肾损伤情况下接受两次地舒单抗治疗，血钙迅速改善。治疗后出现短暂低钙血症，经口服补充剂纠正。

病例5是3岁Lennox-Gastaut综合征患儿，高钙血症(峰值3.46mmol/L)与肾功能不全、制动等多因素相关。接受三次地舒单抗治疗，血钙得到有效控制，治疗期间出现一过性低钙血症。

研究讨论与结论：

地舒单抗通过竞争性抑制RANKL与RANK受体的结合，抑制破骨细胞分化和成熟，从而减少骨吸收。与双膦酸盐不同，地舒单抗不经过肾脏清除，因此在肾功能不全患者中具有独特优势。

本研究显示，地舒单抗在儿童高钙血症治疗中具有快速起效的特点，血钙在24小时内开始下降，效果可持续数周。所有患儿均需要多次给药(2-8次)才能维持血钙稳定，剂量范围为0.125-0.5mg/kg。两名患儿出现轻度低钙血症，经口服补充后迅速纠正，这一现象在成人肾功能不全患者中也有报道。

值得注意的是，长期使用地舒单抗可能存在反弹性高钙血症的风险，特别是在骨骼未成熟的儿童中。病例1在长期治疗后出现佝偻病表现，提示在慢性肾病患儿中使用地舒单抗需谨慎监测骨骼代谢指标。

研究表明，地舒单抗可作为儿童高钙血症，特别是伴有肾功能不全时的有效治疗选择。然而，由于其潜在的影响骨骼代谢的风险，建议在专业的三级医疗中心监督下使用，并密切监测血钙和骨骼健康指标。这项研究为儿科高钙血症的个体化治疗提供了重要循证依据，拓展了靶向治疗在儿童代谢性骨病中的应用前景。