儿童受者移植后淋巴增生性疾病的一个重要风险因素：造血干细胞移植后30天时CD3+CD4+ T细胞计数偏低

时间：2025年12月1日

来源：Transplant Immunology

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本研究分析206例儿童造血干细胞移植后淋浊增生综合征（PTLD）的风险因素，发现30天时CD3+CD4+ T细胞计数显著降低（45/μL vs.178/μL，P=0.001）且为独立危险因素（HR 8.93，P=0.044），同时ATG使用与CD3+CD4+ T细胞减少相关。

高洋洋|陈霞|任圆圆|郭烨|陈雨梅|邹瑶|张莉|陈晓娟|杨文宇|刘芳|朱晓凡

中国医学科学院血液病医院/北京协和医学院血液学与血液病研究所，海河细胞生态系统实验室，国家血液疾病临床研究中心，实验血液学国家重点实验室，天津，中国

摘要

背景

移植后淋巴增生性疾病（PTLD）是一种潜在的危及生命的并发症，主要发生在儿童造血干细胞移植（HSCT）后的早期，原因是移植后的免疫抑制。然而，目前仍缺乏有效的预测PTLD发生的因素。

目的

本研究旨在分析儿童PTLD的风险因素，特别是移植后30天的淋巴细胞亚群与PTLD发生之间的关系，确定最显著促进其发生的淋巴细胞类型，并有助于早期诊断。

研究设计

本研究纳入了2017年至2024年间在中国医学科学院血液病医院接受HSCT的206名儿童患者。收集了所有患者的全面临床信息，以及Epstein-Barr病毒（EBV）拷贝数检测和受影响组织的病理活检结果。所有患者在移植后30天通过流式细胞术进行了淋巴细胞亚群检测。

结果

在纳入研究的206名患者中，有8名（3.9%）发生了PTLD，所有PTLD患者均存在EBV感染。PTLD的中位发病时间为移植后59.5（30-95）天。比较PTLD患者和非PTLD患者的淋巴细胞亚群发现，移植后30天的T细胞计数在PTLD患者中显著低于非PTLD组（45/μL vs. 178/μL，P=0.029），尤其是CD3+CD4+ T细胞（13/μL vs. 63/μL，P=0.001）。单变量分析显示，较低的CD3+CD4+ T细胞计数、年龄和使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）与PTLD发病率增加相关。然而，脐带血（CB）移植是一个保护因素。多变量分析进一步表明，移植后30天的低CD3+CD4+ T淋巴细胞计数是PTLD的独立风险因素（HR 8.93，95% CI 1.06-74.93，P=0.044）。进一步分析发现，接受≥10 mg/kg抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的患者CD3+CD4+ T细胞计数较低（48/μL vs. 74/μL，P=0.003）。

结论

移植后30天的低CD3+CD4+ T淋巴细胞计数可能作为PTLD的预测指标，而使用ATG与这种细胞计数减少有关。因此，建议在移植后密切监测淋巴细胞亚群，并探讨在预处理期间进一步减少ATG剂量是否有益。

引言

PTLD是一种发生在造血干细胞或实体器官移植后的淋巴细胞和浆细胞增殖性疾病¹。大多数造血干细胞移植后的PTLD病例由Epstein-Barr病毒（EBV）感染引起²。在免疫功能正常的情况下，EBV感染的B细胞增殖可以被特定的T细胞控制。然而，在移植早期和使用免疫抑制药物期间，T细胞数量减少，功能受损，导致EBV感染的B细胞不受控制地增殖，从而引发PTLD³。与实体器官移植后的EBV感染不同，HSCT后的EBV感染通常来源于供体细胞²。由于儿童患者在移植时更可能是EBV阴性的，他们发生EBV感染后B细胞不受控制增殖的风险更高⁴。

先前的研究报告称，HSCT后PTLD的发病率在1%到14%之间波动^{5, 6, 7}，不同中心之间存在显著差异，这主要是由于治疗方案的不同。总体而言，儿童患者比成人更容易发生PTLD^{8, 9}。近年来，由于对PTLD的深入理解、体内和体外T细胞清除方案的应用以及替代供体移植比例的增加^{10, 11}，其发病率有所上升^{。过去，PTLD的死亡率超过50%}¹²。然而，随着利妥昔单抗、供体淋巴细胞输注和EBV特异性细胞毒性T细胞输注等治疗方法的应用，预后显著改善¹³。尽管如此，PTLD仍然是影响移植结果的重要风险因素。先前的文献报告了多种影响PTLD发生的因素，如用于预处理和预防移植物抗宿主病（GVHD）的ATG使用、体外T细胞清除的应用、单倍相合和非亲属供体移植的增加、严重的GVHD以及作为基础疾病的再生障碍性贫血（AA）^{14, 15}。

尽管先前的研究已经确定了许多影响PTLD的因素，但大多数研究关注的是成人受者或同时分析成人和儿童受者^{3, 16}。然而，儿童和成人患者在免疫反应和其他方面可能存在差异。本研究是一项针对儿童患者的组织良好的单中心队列研究。此外，先前的研究表明，PTLD的风险主要取决于T细胞抑制的程度，但仍有一些未解决的细节。例如，与PTLD相关的特定T淋巴细胞亚群和T淋巴细胞计数的临界值。在本研究中，所有206名患者都完成了全面的淋巴细胞亚群检测，这使我们能够进一步研究PTLD的风险因素，特别是T细胞与PTLD之间的相关性。由于HSCT后的PTLD大多发生在移植后90天内，我们选择在移植后30天分析淋巴细胞亚群。

患者选择

对2017年12月至2024年6月期间在中国医学科学院血液病医院/北京协和医学院（CAMS & PUMC）接受HSCT的364名18岁或以下的患者进行了回顾性分析。符合以下任何一项标准的患者被排除：（1）移植后30天内死亡（n=6）；（2）原发性移植物失败（n=9）；（3）未进行淋巴细胞亚群检测（n=61）；（4）无法评估

患者特征

本研究共纳入206名儿童造血干细胞移植受者。其中，8名（3.9%）患者发生了PTLD（图1）。PTLD的中位发病时间为移植后59.5（30-95）天，7名（87.5%）患者在移植后90天内发病。其中一名患者患有中枢神经系统PTLD，其余7名完成组织病理学评估的患者中，6例为多形性PTLD，1例为单形性PTLD。

讨论

PTLD通常发生在HSCT后的早期，发病高峰在移植后60至90天之间¹⁵。因此，本研究分析了移植后30天的淋巴细胞亚群。许多文献报道，T细胞耗竭预处理方案和用于GVHD的钙调神经磷酸酶抑制剂会抑制T细胞并增加PTLD的风险^{14, 19, 20}。先前的研究发现，CD8/CD20比率< 1是PTLD的风险因素²¹。