综述：循环microRNA作为生物标志物在肺癌诊断和预后中的临床意义

本综述系统探讨了循环microRNA（miRNA）在肺癌诊断与预后中的临床应用前景。文章指出，循环miRNA因其在体液中的稳定性及组织特异性表达模式，为肺癌的早期筛查、亚型分类（非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC））和治疗反应预测提供了非侵入性生物标志物新策略。尽管存在标准化检测流程缺失、表达异质性等挑战，但整合miRNA特征谱与临床参数有望推动肺癌精准医疗发展，未来需通过多中心大样本研究验证其临床转化价值。

循环microRNA的生物合成、功能作用及检测方法

microRNA是一类长度约21-25个核苷酸的单链非编码RNA，通过结合靶基因mRNA的3'非翻译区（3' UTR）诱导翻译抑制或mRNA降解，调控约60%的人类基因表达。其生物合成始于RNA聚合酶II转录生成初级miRNA（pri-miRNA），经DROSHA酶剪切形成前体miRNA（pre-miRNA），再通过Exportin-5转运至胞质，由Dicer酶切割成熟。成熟miRNA与Argonaute（AGO）蛋白结合形成miRNA诱导沉默复合体（miRISC），通过竞争性结合真核起始因子4F（eIF4F）及招募去腺苷酸化复合体抑制靶基因表达。循环miRNA可稳定存在于血浆、血清等体液中，其释放机制包括细胞凋亡/坏死被动释放、与AGO2/高密度脂蛋白结合或包裹于细胞外囊泡（EVs）中主动分泌。目前定量检测方法主要包括qRT-PCR、微阵列及高通量测序技术。

循环miRNA在肺癌亚型分类中的作用

肺癌具有高度异质性，组织学上主要分为非小细胞肺癌（NSCLC，占85%）和小细胞肺癌（SCLC）。研究表明miRNA表达谱可精准区分肺癌亚型：例如miR-375、miR-203和miR-205能有效鉴别肺鳞癌（LUSC）与其他NSCLC亚型（AUC=0.833）；机器学习模型筛选出的miR-944和miR-205可用于肺腺癌（LUAD）与LUSC分类（AUC=0.916）。对于SCLC，联合miR-375-3p、miR-320b和miR-144-3p的模型可诊断转移性SCLC（AUC=0.882），而miR-17、miR-190b和miR-375组合可区分SCLC与NSCLC（AUC=0.878）。此外，miR-182在原发性肺肿瘤中高表达，miR-126在肺转移瘤中富集，提示miRNA在鉴别肿瘤起源方面的潜力。

循环miRNA在肺癌诊断中的有效性

与传统组织活检相比，循环miRNA检测具有非侵入性优势。针对早期LUAD，血清miR-146a、miR-222和miR-223联合检测的AUC达0.951，对Ⅰ/Ⅱ期患者诊断准确性达87.27%。其他研究验证了miR-492、miR-590-3p和miR-631对早期NSCLC的诊断价值（AUC=0.828），痰液中的miR-21、miR-486、miR-375和miR-200b组合诊断LUAD的敏感性与特异性分别为81%和92%。对于侵袭性强的SCLC，血清外泌体miR-3565、miR-3126和miR-200b联合检测AUC提升至0.93，而miR-483-3p（AUC=0.758）和miR-1228也被证实为早期诊断标志物。值得注意的是，红细胞来源的miRNA（如miR-93-5p、miR-29c-3p等）可进一步提高诊断特异性，其LUAD面板AUC达0.84。

循环miRNA作为肺癌预后生物标志物

miRNA表达与肺癌临床结局密切相关：miRNA-148a低表达与淋巴结转移及晚期疾病相关；miR-19a-3p、miR-126-5p等7个miRNA组合可预测LUAD患者总生存期（OS）；血清miR-942和miR-601高表达提示NSCLC患者预后不良；miR-637低表达则通过抑制肿瘤生长延长生存期。此外，基于7个miRNA的签名模型联合N分期可准确预测LUAD患者生存率，凸显miRNA在预后分层中的价值。

循环miRNA作为治疗反应预测指标

化疗敏感型NSCLC患者血清miR-1249-3p表达升高；miR-25、miR-145和miR-210可预测晚期LUAD患者培美曲塞维持疗效。对于同步放化疗（cCRT）耐药者，外泌体miR-375、miR-200c和miR-30c低表达通过调控PI3K通路促进自噬相关耐药。免疫治疗方面，基线血浆外泌体miR-320d/c/b高表达与免疫检查点抑制剂疗效差相关，而miR-105-5p和miR-767-5p可预测抗PD-1治疗的无进展生存期（PFS）。奥希替尼耐药患者中，miR-323-3p、miR-1468-3p等外泌体miRNA水平显著升高。

肺癌中经过稳健验证的miRNA"核心集合"

大规模研究验证了部分miRNA的临床意义：miR-21和miR-155与不良预后相关，miR-126和miR-486在亚型区分中表现突出。这些miRNA通过调控关键致癌通路（如miR-21参与PI3K/AKT信号传导），形成具有生物学一致性的核心标志物组合。

循环miRNA临床应用挑战与展望

当前循环miRNA检测仍面临样本前处理标准化不足、平台间差异及肿瘤异质性等挑战。未来需建立统一检测规范，并通过多组学整合（如cfDNA甲基化、转录组学）提升标志物稳健性。此外，外泌体包裹的工程化miRNA虽可增强稳定性，但靶向递送效率与组织特异性仍需优化。作者建议开展多中心Meta分析以明确miRNA临床价值，并将其与低剂量CT（LDCT）筛查结合，最终实现肺癌早诊早治的精准医疗目标。