头颈部皮炎（HND）是特应性皮炎（AD）中一种颇具挑战性的临床表型，常表现为对标准治疗反应不佳，甚至在生物制剂治疗期间出现反常加重。这篇综述旨在深入探讨HND的病理机制、临床管理难点以及当前可用的系统性治疗策略。
发病机制
HND的发病涉及多因素相互作用，主要包括皮肤屏障功能障碍、免疫失调以及皮肤微生物组的改变。
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皮肤屏障破坏
丝聚合蛋白（Filaggrin, FLG）在维持表皮屏障功能中扮演核心角色。FLG基因的功能缺失突变（LoF）是AD最重要的遗传易感因素之一。在婴儿期，脸颊部位角质层（SC）的天然保湿因子（NMF）水平较低且成熟缓慢，这或许解释了为何婴儿AD常首发于面部。伴有FLG突变的AD（AD FLG）表型通常更严重、更持久，且好发于面颊和手部。
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马拉色菌（Malassezia）的作用
马拉色菌是皮肤常驻真菌，偏好定植于皮脂丰富的区域，如头颈部。研究表明，HND与针对马拉色菌的Th2和Th17免疫应答增强有关。AD患者皮肤表面pH值升高，这不仅促进马拉色菌生长，还增加其抗原产生，从而触发炎症。值得注意的是，HND的发病更可能与机体对马拉色菌抗原的免疫反应亢进有关，而非单纯的微生物过度增殖。基线马拉色菌特异性IgE水平升高被认为是dupilumab相关头颈部皮炎（DAHND）的风险因素。
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细胞因子谱
不同解剖部位的细胞因子表达存在差异。研究发现，在AD患者中，面部角质层的IL-4和IL-31表达高于躯干，而Th1和Th17相关细胞因子和趋化因子水平也普遍在额部高于腹部。这种区域性的免疫微环境差异可能影响HND对治疗的反应。
临床管理挑战
对于中重度HND，系统性治疗至关重要，尤其是当局部治疗效果不佳时。
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Dupilumab
Dupilumab是一种靶向IL-4受体α亚基（IL-4Rα）的全人源单克隆抗体，可同时阻断IL-4和IL-13信号通路。临床试验和真实世界研究均证实dupilumab对HND有效，但其在头颈部的改善程度往往略低于躯干和四肢。一个显著的临床挑战是dupilumab相关面部发红（FR）或HND，发生率在真实世界中可达一定比例。其机制可能包括马拉色菌过敏反应、接触性皮炎（ACD）的“去掩盖”效应或免疫偏移。大多数病例可通过局部钙调磷酸酶抑制剂或外用糖皮质激素（TCS）管理，但部分患者可能需要停药。
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Tralokinumab
Tralokinumab是特异性靶向IL-13的单抗。其选择性抑制可能对HND有独特优势，特别是可能间接调节IL-22通路，后者被认为与DAHND有关。长期数据显示tralokinumab能持续改善HND，且 paradoxical 面部红斑的发生率较低。
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Lebrikizumab
Lebrikizumab是另一种高亲和力、选择性靶向IL-13的单抗。III期临床试验的汇总分析表明，lebrikizumab能显著改善HND的EASI子评分和红斑，且治疗期间HND或面部不良事件的风险未增加。
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JAK抑制剂
JAK抑制剂（JAKi）是小分子药物，通过抑制Janus激酶（JAK）来阻断多种细胞因子（包括IL-4, IL-13, IL-22, IL-31等）的信号传导。目前已批准用于AD的JAKi包括abrocitinib（选择性JAK1抑制剂）、baricitinib（JAK1/2抑制剂）和upadacitinib（选择性JAK1抑制剂）。真实世界证据表明，JAKi对于难治性HND，特别是对dupilumab反应不佳或出现DAHND的患者，能提供快速且显著的改善。其广谱的抗炎特性可能更有效地控制头颈部复杂的炎症环境。
结论
HND的管理需要采取个体化策略。尽管生物制剂如dupilumab、tralokinumab和lebrikizumab对AD整体有效，但医生需警惕其在头颈部可能出现的疗效减弱或副反应（如FR）。JAK抑制剂凭借其快速起效和广谱抗炎作用，已成为治疗难治性HND或DAHND的重要选择。未来的治疗决策应基于患者的临床表型、病理机制特点以及对不同药物途径的反应，以实现最佳疗效与安全性的平衡。
