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本研究针对阿尔茨海默病（AD）早期诊断中脑脊液检测和淀粉样蛋白PET的可及性限制，开发了一种基于血浆磷酸化tau（p-tau）的生物标志物检测方案。研究人员通过Simoa技术检测认知正常（CU）人群的血浆p-tau212水平，发现其能有效识别脑淀粉样蛋白（Aβ）病理早期累积，尤其在低Aβ负荷阶段（CSF Aβ+但PET Aβ-）已显著升高。与p-tau181、p-tau217和p-tau231相比，p-tau212在Aβ阳性个体中显示最高中位数倍数变化（CSF组1.70倍，PET组2.55倍），且与p-tau217共同呈现最优诊断性能（PET Aβ状态区分AUC分别为0.82和0.87）。该研究为AD预防试验的筛查和疾病监测提供了低成本、高可及性的血液检测工具。
随着阿尔茨海默病（AD）修饰疗法如aducanumab、donanemab和lecanemab相继获得FDA批准，准确识别早期Aβ病理成为实施干预的关键。然而，脑脊液（CSF）检测和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）存在可及性低、侵入性强及成本高等限制，尤其在初级医疗场景中难以普及。此外，Aβ病理在痴呆症状出现前数十年即已启动，认知正常（CU）但Aβ阳性个体被归类为临床前AD，成为预防试验的重点人群。近年来，血浆磷酸化tau（p-tau）生物标志物因其高精度和无创性成为早期检测的有力工具，其中p-tau181、p-tau217和p-tau231已展现潜力，但新型标志物p-tau212在识别极早期Aβ病理方面的价值尚不明确。
本研究由Przemyslaw R. Kac和Armand Gonzalez-Escalante领衔的团队在《Journal of Neurology》发表，通过检测ALFA+队列中317名CU个体的血浆样本，评估p-tau212在识别Aβ病理中的表现，并与p-tau181、p-tau217和p-tau231进行对比。关键技术方法包括：使用Simoa HD-X平台检测血浆p-tau生物标志物；通过CSF Aβ42/40比值和[18 F]flutemetamol PET划分Aβ状态；采用ROC曲线分析和多变量模型校正混淆因素（如年龄、肾功能等）。
血浆p-tau212在CSF Aβ阳性认知正常个体中升高且倍数变化最大
基于CSF Aβ状态（A+：Aβ42/40<0.071）的分组显示，所有p-tau生物标志物在A+个体中均显著升高，其中p-tau212的中位数倍数变化最高（1.70倍，p<0.001），优于p-tau181（1.20倍）、p-tau231（1.37倍）和p-tau217（1.23倍）。
ROC分析表明，各标志物区分CSF Aβ状态的AUC无显著差异（p-tau212为0.68），但p-tau212效应量（r=-0.37）与p-tau217相当。
血浆p-tau212在Aβ PET阳性个体中呈现最优鉴别性能
按Aβ PET状态（A+>24 Centiloids）分析时，p-tau212和p-tau217的鉴别精度显著高于p-tau181和p-tau231（AUC分别为0.82和0.87）。
p-tau212在PET A+组中倍数变化达2.55倍，且效应量（r=-0.64）接近p-tau217（r=-0.74），提示其对显性Aβ病理的高敏感性。
p-tau212在A+T-和A+T+个体中均早期升高
根据CSF AT分期（A+T-: Aβ异常但tau正常；A+T+: Aβ和tau均异常），p-tau212在A+T-组中已显著高于A-T-组（p<0.001），且在A+T+组中进一步升高（p=0.012）。
这表明p-tau212在AD连续谱的极早期阶段（即Aβ病理先于tau累积时）已产生响应。
p-tau212在低Aβ负荷个体中显著升高
针对低Aβ负荷组（CSF Aβ+但PET Aβ-），p-tau212较Aβ阴性组升高1.4倍（p<0.001），且进一步在CSF/PET Aβ+组中增加2.7倍。
此结果支持p-tau212可检测Aβ病理的“萌芽阶段”，为临床试验招募早期人群提供依据。
研究结论强调，血浆p-tau212不仅能高精度区分CU个体的Aβ病理状态，其早期升高特性（尤其在低Aβ负荷时）使其成为预防试验招募和抗Aβ疗法监测的理想工具。与p-tau217的等效性能及其对DYRK1A激酶的特异性响应，进一步拓展了其作为靶点参与生物标志物的潜力。局限性包括队列偏重于AD高风险人群，且缺乏tau-PET验证，但本研究为血液生物标志物在AD早期干预中的多场景应用奠定了实证基础。
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