引言
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，5年生存率约为18%。传统的影像学技术，如计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），主要提供解剖学信息，但往往忽略了肝脏的功能异质性，而这对于精准诊断和个体化治疗至关重要。
功能影像学通过量化评估区域肝脏功能，为治疗计划和随访提供了关键信息。它能够提供肝脏灌注、肝细胞摄取和代谢活性的定量表征，从而估计区域肝脏储备功能。与形态学成像不同，功能影像学技术，如动态对比增强MRI（DCE-MRI）、对比增强超声（CEUS）、正电子发射断层扫描（PET）和扩散加权MRI（DWI），能够测量生理参数，包括血流量、体积转移常数（Ktrans ）、表观扩散系数（ADC）和标准化摄取值（SUV），以评估肿瘤灌注、细胞密度和代谢。这些定量指标有助于区分良恶性病变，并根据肿瘤侵袭性和肝脏储备功能制定治疗计划。
肝脏功能异质性的临床相关性
肝脏表现出显著的功能异质性，这种异质性源于不同肝段在灌注、纤维化/炎症、胆汁淤积以及既往局部治疗方面的差异。这种背景变异性既可能暴露良性假性病变，也可能掩盖早期HCC，因此需要在区域功能背景下解读影像学表现。
此外，既往的局部治疗会引入额外的干扰因素，可能掩盖对肿瘤存活性的准确评估。例如，经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）常导致动门脉分流和静脉充血，在CT或MRI上表现为动脉期高强化，可能被误认为是存活肿瘤。同样，射频或微波消融（RFA/MWA）后，消融灶周围的反应性充血以及早期DWI信号增高，可能被误认为是残留病灶。外照射放疗，包括立体定向体部放疗（SBRT），可导致进行性窦状隙阻塞和静脉闭塞性损伤，在灌注或肝胆期成像上表现为延迟期低信号，这种改变可持续数月甚至数年。
这些治疗相关的影像学改变反映的是治疗效应而非肿瘤生物学，误读可能导致假阳性的治疗反应评估。因此，整合定量功能影像学，特别是DCE-MRI灌注图、肝胆期MRI转运功能、CEUS微血管动力学和双示踪剂PET代谢表征，有助于区分预期的治疗后改变和真正的存活肿瘤，从而提高反应评估的特异性。
灌注成像
灌注成像是通过注射示踪剂并快速采样信号强度随时间的变化，以追踪示踪剂浓度的变化，从而定量提取肝脏生理灌注参数的技术。常用的技术包括对比增强超声（CEUS）、灌注CT和动态对比增强MRI（DCE-MRI）。
对比增强超声（CEUS）
CEUS通过注射对比微泡来评估实时血管增强，是诊断局灶性肝脏病变的重要工具。典型的HCC表现为弥漫性动脉期高增强和晚期或轻度廓清。研究表明，CEUS-LIRADS对HCC诊断具有高特异性和阳性预测值，但敏感性低于CT或MRI，特别是对于小于2厘米的病灶。因此，CEUS被推荐用于CT或MRI结果不明确时的结节定性，而非作为一线工具。
CEUS在阐明CT或MRI不确定发现方面发挥着越来越重要的作用。一项多中心研究显示，将CT/MRI LI-RADS与二线CEUS相结合，可将HCC检测的总体敏感性从74%提高到88%，同时保持约92%的高特异性。更新的LI-RADS框架（v2024）引入了CEUS治疗反应算法（CEUS-TRA v2024），该算法强调动脉期增强是残留存活肿瘤的主要指标，并将CEUS反应评估与CT/MRI-TRA标准统一起来。
对比增强多期相CT和MRI
对比增强多期相CT和MRI仍然是诊断和分期HCC的主要工具，是当前的金标准。HCC通常表现为动脉期增强，随后出现廓清。然而，许多小结节（1-2厘米）不遵循此模式，需要活检。
灌注CT具有出色的时间分辨率，可用于评估肝脏灌注，但其辐射剂量高，限制了其常规使用。定量彩色图（QCM）通过从对比增强期相中减去未增强图像来评估肿瘤增强，可能在不增加辐射暴露的情况下提高诊断准确性。
LI-RADS v2024更新了治疗反应算法（TRA），为非放疗和放疗局部治疗提供了独立的评估路径。非放疗TRA主要基于残留增强特征，将治疗后的观察结果分类为LR-TR-存活、LR-TR-无存活或LR-TR-不确定。新的放疗TRA增加了LR-TR-无进展类别，以捕捉代表治疗效应而非残留疾病的稳定放疗后增强模式。
DCE-MRI衍生的定量参数，如血流量、血容量、平均通过时间和通透性表面积积，提供了关于肿瘤微血管环境的宝贵信息。DCE-MRI直方图分析是一种新兴技术，可增强对肿瘤异质性和血管特征的评估。研究表明，治疗前ADC直方图参数与总生存期和无移植生存期密切相关，表明其作为治疗疗效预测指标的潜力。
可视化组织内细胞密度和结构：DWI
DWI是一种测量组织内水分子扩散的MRI技术。在恶性肿瘤中，由于细胞密度高和细胞膜完整，水分子运动受限，导致DWI上信号强度高，ADC值低。
DWI提高了小肝脏病变的检出率，包括早期HCC和肝转移瘤。在定性肝脏病变方面，DWI可根据扩散特征有效区分良恶性肿块。恶性病变通常表现出较低的ADC值。将DWI与其他MRI序列相结合，可提高病变定性的准确性。
DWI在监测肝癌治疗反应方面也至关重要。治疗后ADC值的增加与肿瘤细胞密度的减少相关，并预示着良好的治疗反应。然而，ADC测量的可重复性较低，其值在文献中差异很大，且常与其他肝脏病变重叠。DWI的优势在于其无创性，不需要对比剂，且无电离辐射。但其特异性有限，良性病变也可能表现出扩散受限，需要额外的影像序列进行准确诊断。
可视化肝细胞功能：肝胆MR对比剂
肝胆MR对比剂，如钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA），被健康肝细胞通过特定的转运蛋白吸收并排泄到胆汁中。这些药物是肝功能的有效标志物，受损的肝细胞表现出转运蛋白表达减少。
在肝脏肿瘤发展中，肝细胞功能在肿瘤变为富血供之前就已下降。因此，大多数HCC在肝胆期表现为低信号，而非HCC结节（如肝硬化相关的再生或异型增生结节）表现为等或高信号。一项荟萃分析表明，与细胞外对比剂MRI相比，EOVIST MRI对诊断2厘米以下的HCC具有更高的敏感性（92% vs. 67%）。因此，韩国和日本指南推荐EOVIST MRI作为HCC诊断的一线影像学检查。然而，其对HCC的特异性低于细胞外对比剂，因此仍需在门静脉期评估廓清以保持高特异性。
肝胆期肝实质增强程度与肝功能受损之间存在显著相关性，表明影像学在患者管理中具有潜在的补充作用。一项荟萃分析报告称，DWI联合常规MRI检测肝脏病变的敏感性为88%，特异性为90%，显著提高了诊断性能。此外，DWI与肝胆期MRI相结合的方法对小结节具有高敏感性，提高了小肝脏肿瘤的诊断准确性。
可视化肿瘤代谢活性：正电子发射断层扫描（PET）
PET成像使用放射性示踪剂，如18F-氟脱氧葡萄糖（FDG），这些示踪剂被代谢活跃的细胞吸收。FDG是一种葡萄糖类似物，被糖酵解活性高的细胞（如癌细胞）摄取。
在肝癌中，PET对于检测其他原发癌的转移灶和通过识别肝外扩散来对HCC进行分期特别有用。由于检测敏感性低，FDG-PET不推荐用于HCC的诊断。近年来，使用18F-氟胆碱和11C-乙酸示踪剂等创新技术提高了PET检测分化良好的HCC和FDG不摄取的肝转移灶的敏感性。
FDG和11C-乙酸（双示踪剂）PET/CT的联合使用越来越多地用于HCC管理，特别是在分期、识别不明确病变以及血清甲胎蛋白（AFP）不明原因升高时检测HCC。研究表明，双示踪剂PET/CT在不确定病变中诊断HCC具有高敏感性和特异性，并且与常规影像学相比，提供了更好的准确性和成本节约。
PET成像在评估肝癌对化疗、化疗栓塞、放射栓塞和靶向治疗等治疗方法的代谢反应方面也起着至关重要的作用。通过比较治疗前后的FDG摄取，可以确定治疗的有效性。定量PET成像的进展，包括总病灶糖酵解（TLG）和代谢肿瘤体积（MTV）等指标，提供了治疗反应的全面评估。
专家意见：功能影像学在肝癌中的未来方向与影响
功能影像学已经改变了肝癌的管理，特别是在HCC的诊断和治疗方面。展望未来，功能影像学研究的潜力巨大。最令人兴奋的研究领域之一是开发新的影像学生物标志物，以捕捉肿瘤生物学的更详细方面，如代谢活性、异质性和微血管侵犯。此外，结合多种影像学模式，如PET/CT和MRI，有望提供更全面的肿瘤生物学视图。这种多模式方法可以提高诊断准确性，特别是在使用常规影像技术难以检测的早期肝癌中。
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