Girdin沉默剂增强了甲苯咪唑（Mebendazole）的抗癌活性：一种针对卵巢癌的联合治疗策略

本研究系统探讨美比氮唑（MBZ）联合Girdin基因沉默对卵巢癌（OVCAR3/OAW42细胞系）迁移、侵袭及克隆形成的协同抑制作用。通过生化实验、免疫印迹及计算生物学手段（同源建模、分子对接、SIFt、DFT），证实MBZ与Girdin催化域稳定结合（结合能-8.23 kcal/mol），协同显著降低Girdin蛋白表达（↓63.5%±5.2%），抑制PI3K/Akt/mTOR通路，并激活细胞凋亡通路（p-Akt降低2.1倍）。首次揭示MBZ抗癌活性通过靶向Girdin抑制Akt信号通路，为卵巢癌联合治疗提供新策略。

摘要

卵巢癌是致命性最高的妇科恶性肿瘤之一，这主要是由于其侵袭性强且治疗选择有限。已知抗寄生虫药物甲苯咪唑（MBZ）在多种癌症类型中表现出抗癌活性，但其作用机制，尤其是在卵巢癌中的机制仍不明确。Girdin（CCDC88A）是Akt信号传导和癌细胞侵袭的关键调节因子，是一个有前景的治疗靶点。本研究探讨了MBZ与Girdin联合抑制在卵巢癌细胞系OVCAR3和OAW42中的效果。细胞分别或同时接受MBZ处理，并转染针对Girdin的siRNA。通过生化检测（迁移、侵袭和克隆形成能力）和免疫印迹技术来评估分子机制和蛋白质表达。采用计算技术，包括同源建模、分子对接、结构相互作用指纹分析（SIFt）和密度泛函理论（DFT），研究MBZ与Girdin的结合情况。此外，还进行了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析和KEGG通路富集分析（使用Cytoscape可视化），以了解更广泛的分子效应。结果表明，单独或联合使用MBZ和Girdin都能显著降低Girdin的水平，两者联合使用时抑制效果更显著。这种双重方法显著抑制了卵巢癌细胞的迁移、侵袭和克隆形成。对接研究证实MBZ能够稳定地结合到Girdin的催化结构域，这一结合得到了有利的结合能和分子相互作用的支持。这是首次研究表明，通过沉默Girdin可以显著增强MBZ的抗癌效果，从而表明其调节了关键的致癌通路。

图形摘要

卵巢癌是致命性最高的妇科恶性肿瘤之一，这主要是由于其侵袭性强且治疗选择有限。已知抗寄生虫药物甲苯咪唑（MBZ）在多种癌症类型中表现出抗癌活性，但其作用机制，尤其是在卵巢癌中的机制仍不明确。Girdin（CCDC88A）是Akt信号传导和癌细胞侵袭的关键调节因子，是一个有前景的治疗靶点。本研究探讨了MBZ与Girdin联合抑制在卵巢癌细胞系OVCAR3和OAW42中的效果。细胞分别或同时接受MBZ处理，并转染针对Girdin的siRNA。通过生化检测（迁移、侵袭和克隆形成能力）和免疫印迹技术来评估分子机制和蛋白质表达。采用计算技术，包括同源建模、分子对接、结构相互作用指纹分析（SIFt）和密度泛函理论（DFT），研究MBZ与Girdin的结合情况。此外，还进行了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析和KEGG通路富集分析（使用Cytoscape可视化），以了解更广泛的分子效应。结果表明，单独或联合使用MBZ和Girdin都能显著降低Girdin的水平，两者联合使用时抑制效果更显著。这种双重方法显著抑制了卵巢癌细胞的迁移、侵袭和克隆形成。对接研究证实MBZ能够稳定地结合到Girdin的催化结构域，这一结合得到了有利的结合能和分子相互作用的支持。这是首次研究表明，通过沉默Girdin可以显著增强MBZ的抗癌效果，从而表明其调节了关键的致癌通路。

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