血管平滑肌细胞代谢重编程与动脉粥样硬化斑块异质性
动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是一种常见的慢性炎症性心血管疾病，严重威胁人类健康。在动脉粥样硬化斑块中，血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）表现出惊人的可塑性。它们不再是维持血管张力的静态细胞，而是能够发生深刻的代谢重编程，进而转化为多种不同的表型，包括合成型、巨噬细胞样、泡沫细胞样、成骨样、衰老细胞和炎症细胞等。这种表型重塑是驱动斑块形成、进展和不稳定的核心环节。
VSMCs的表型分类与控制开关
在AS进程中，VSMCs会失去收缩表型标志物（如α-平滑肌肌动蛋白α-SMA、平滑肌22α SM22α），并上调一系列过渡期标志物。这些细胞最终可分化成至少九种不同的表型亚型。
表型分类
这些表型不仅包括由肌球蛋白重链（SM-MHC）、α-SMA、Calponin、SM22α和心肌素（MYOCD）标记的收缩型VSMCs，还包括由RUNX2、MSX2等标记的合成型VSMCs；表达半乳糖凝集素3（LGALS3）、CD68等的巨噬细胞样VSMCs；由解偶联蛋白1（UCP1）等标记的泡沫细胞样VSMCs；以及干细胞抗原-1（SCA1）等标记的间充质样VSMCs。此外，还有成骨样、肌成纤维细胞样、成纤维细胞样、衰老和炎症性VSMCs。这些表型的分布和转换动态响应代谢重编程，反映了VSMC去分化的轨迹。
表型转换的调控开关
VSMCs的表型转换主要受心肌素（MYOCD）-血清应答因子（SRF）复合物和Krüppel样因子（KLF）家族（如KLF4）的调控。在健康血管中，SRF与MYOCD及CArG盒结合，激活下游收缩蛋白基因的转录，维持收缩表型。当血管壁受到损伤或生长因子（如血小板衍生生长因子PDGF-BB）刺激时，转录共激活因子ELK1会竞争性结合SRF，形成SRF-ELK1复合物，促使VSMCs向合成表型转化。同时，KLF4可通过泛素化降解心肌素、破坏MYOCD/SRF复合物等多种机制诱导VSMC去分化。
VSMCs的葡萄糖代谢重编程
VSMCs的能量代谢独特，静息状态下高度依赖有氧糖酵解。然而，在AS的病理刺激下，其葡萄糖代谢模式转变为促进糖酵解流、抑制磷酸戊糖途径（PPP）和线粒体代谢，并伴随表型转化。
葡萄糖转运蛋白（GLUTs）家族
GLUT1是增殖VSMCs中丰度最高的葡萄糖转运蛋白亚型。GLUT1过表达可通过糖酵解促进VSMCs的增殖和抗凋亡能力。在代谢综合征诱导的AS病变中，VSMCs靠近斑块处GLUT1升高，同时驱动糖酵解和多元醇流，促进炎症和单核细胞募集，加速AS进展。GLUT4是胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白，在PDGF-BB刺激下，其表达增加并易位至细胞膜，促进葡萄糖摄取和VSMCs增殖。
关键糖酵解酶
• 己糖激酶（HK） ：是糖酵解的第一个限速酶。肌管相关蛋白7（MTMR7）可通过抑制mTORC1信号，降低HK活性，从而抑制VSMCs的表型重塑。
• 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3） ：是果糖-2,6-二磷酸（Fru-2,6-P2 ）合成的关键酶，后者是磷酸果糖激酶-1（PFK-1）的强效变构激活剂。PFKFB3驱动的糖酵解可通过激活钙激活蛋白酶2（calpain2）/AKT信号或FOXO3信号，促进VSMCs增殖或成骨分化。KLF4可通过上调真核延伸因子1α2（eEF1A2）促进PFKFB3的翻译，驱动糖酵解和表型转换。
• 丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4） ：通过磷酸化并失活丙酮酸脱氢酶（PDH），阻止丙酮酸进入三羧酸（TCA）循环，迫使细胞依赖糖酵解。PDK4在高磷诱导的VSMC钙化模型中，通过BMP2/SMAD通路促进成骨分化。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的积累可激活HIF-1α/PDK4轴，促进糖酵解和VSMCs增殖。晚期糖基化终末产物（AGEs）也可通过上调HIF-1α/PDK4通路诱导VSMC钙化。
• M2型丙酮酸激酶（PKM2） ：是糖酵解最后一步的关键酶。PKM2存在四聚体（高酶活性）和二聚体（核转录共激活活性）形式。在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）或PDGF-BB刺激下，PKM2表达上调，其酪氨酸105位点磷酸化、巴豆酰化修饰可促进其二聚体形式入核，与STAT3、β-连环蛋白（β-catenin）等相互作用，调节基因表达，促进VSMCs增殖、迁移和成骨转化。
Warburg样效应与乳酸积累
乳酸是糖酵解的终产物。在富含乳酸的环境中，VSMCs会失去收缩表型，向合成型或成骨样细胞转化。乳酸主要通过影响线粒体稳态来调控表型：它可激活Drp1相关的线粒体分裂，并通过NR4A1/DNA-PKcs/p53信号通路或PARP1/POLG/UCP2轴，抑制BNIP3或PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，导致线粒体功能受损，加剧血管钙化。乳酸还可通过下调组蛋白乳酸化酶，促进组蛋白H4K12乳酸化（H4K12la），激活衰老相关分泌表型（SASP），诱导VSMCs衰老。
VSMCs的脂代谢重编程
脂代谢异常在VSMCs表型重塑中扮演重要角色，涉及脂肪酸的合成、延伸和β-氧化等过程。
脂肪酸合成与延伸
糖酵解产生的乙酰辅酶A和柠檬酸为新生脂肪酸合成（de novo lipogenesis）提供原料。脂肪酸合酶（FASN）的敲低或抑制可抑制PDGF诱导的VSMCs增殖和迁移。FASN还可通过影响胆固醇酯化和外流途径，激活KLF4，促进VSMCs向泡沫细胞转化。超长链脂肪酸延伸酶6（ELOVL6）负责将棕榈酸（C16:0）延伸为硬脂酸（C18:0）。ELOVL6缺失可增加活性氧（ROS）产生，通过激活AMPK并促使KLF4与细胞周期蛋白p53、p21结合，抑制VSMCs周期进程。
脂肪酸β-氧化（FAO）
细胞外机械应力可激活胞质磷脂酶A2（cPLA2），产生花生四烯酸，进而促进转录因子YY1的蛋白酶体降解，下调肉碱棕�酰转移酶1B（CPT1B），抑制FAO，导致细胞内长链脂肪酸积累，促进VSMCs增殖和迁移。丙二酰辅酶A脱羧酶（MCD）是CPT1的内源性抑制剂，MCD敲除可抑制FAO和VSMCs增殖。
外源性脂质
非酯化脂肪酸（如油酸、亚油酸）及其脂氧合酶（LO）产物（如15-HETE）可通过激活cAMP应答元件结合蛋白（CREB）等途径促进VSMCs迁移。硝基烯烃（硝化不饱和脂肪酸产物）可激活Keap1/Nrf2信号通路，上调细胞周期依赖性激酶抑制剂p27kip1 ，抑制VSMCs增殖。棕榈酸处理可通过上调microRNA-22（miR-22），抑制其靶标Ecotropic Virus Integration Site 1（EVI1），促进VSMCs维持收缩表型。
VSMCs的氨基酸代谢
谷氨酰胺、谷氨酸与谷胱甘肽代谢
谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶（GLS）脱氨生成谷氨酸，后者可转化为α-酮戊二酸（α-KG）回补TCA循环。谷胱甘肽（GSH）是重要的抗氧化剂。Yes相关蛋白1（YAP1）可通过调节GLS促进Glu和GSH合成，增加谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，抑制VSMCs的铁死亡（ferroptosis）。GPX1缺失会导致GSH积累和S-谷胱甘肽化修饰，持续激活c-ros癌基因1（ROS1），刺激VSMCs增殖和迁移。
同型半胱氨酸（Hcy）代谢
Hcy是AS的独立危险因素。Hcy可通过KLF4依赖的mTOR信号通路损害自噬，诱导VSMCs增殖、迁移和向合成表型转换。S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）积累可通过AMPK通路抑制SIRT1和DNA甲基转移酶3b（DNMT3b）的活性，诱导VSMCs向成骨细胞分化。Hcy还可抑制miR-145表达，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进VSMCs表型转换。
色氨酸代谢
色氨酸主要通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）代谢为犬尿氨酸。IDO1缺失或犬尿氨酸补充可通过激活芳香烃受体（AhR），促进CUL4B-AhR E3泛素连接酶复合物组装，诱导Runt相关转录因子2（RUNX2）泛素化降解，从而抑制VSMCs成骨 reprogramming。
靶向代谢重编程的治疗策略
针对VSMCs代谢重编程的治疗策略显示出广阔前景。
• 靶向糖代谢 ：达格列净（Dapagliflozin，SGLT2抑制剂）可通过上调NAD+ /NADH比率激活SIRT1，降解HIF-1α，抑制VSMCs成骨分化。二甲双胍（Metformin）通过激活AMPK抑制PDK4，改善线粒体功能，抑制钙化。Bempedoic acid（ACLY抑制剂）可激活AMPKα/ACC信号，抑制VSMCs去分化。天然产物如双去甲氧基姜黄素（BDMC）、脱水二异丁香酚、丹参酮IIA等可通过调节mTOR/HIF-1α/HK2、AMPK等通路抑制VSMCs异常增殖和迁移。
• 靶向脂代谢 ：瓜蒌-薤白药对可通过抑制P2RY12-PI3K信号增强脂自噬（lipophagy），减少VSMCs来源的泡沫细胞形成。10-羟基-2-癸烯酸可通过拮抗Toll样受体4（TLR4）抑制下游炎症信号。没食子酸可通过激活AMPK-eNOS信号抑制VSMCs增殖。灵芝孢子粉及其三萜类成分可增强ABCA1/G1介导的胆固醇外流，抑制泡沫细胞形成和VSMCs成骨分化。
• 靶向氨基酸代谢 ：叶酸可通过抑制mTOR/p70S6K信号通路抑制Hcy诱导的VSMCs去分化。β-氨基异丁酸（BAIBA）可激活LKB1/AMPK/SIRT1轴，缓解VSMCs炎症和氧化应激，抑制其增殖和迁移。
新兴技术解析VSMCs去分化轨迹
单细胞转录组学和谱系追踪技术为在体揭示VSMCs表型转换提供了强大工具。单细胞技术（如Live-seq、CITE-seq）可在单细胞水平动态解析VSMCs转化过程中的分子变化。空间转录组学结合Slingshot拟时间分析可揭示VSMCs在血管壁内的迁移轨迹和空间异质性。改进的谱系追踪模型（如Myh11-CreERT2 RAD, Itga8-CreERT2）实现了更高效率、更特异性的VSMCs标记，证实了斑块中多种细胞（如纤维肌细胞、软骨样细胞）来源于VSMCs，而非髓系细胞浸润。
结论与展望
VSMCs的代谢重编程是其表型可塑性的关键驱动力，在AS发生发展中发挥核心作用。深入剖析葡萄糖、脂质、氨基酸代谢网络如何交叉对话并调控VSMCs命运决定，对于理解AS病理机制和开发新的治疗策略至关重要。靶向关键代谢调节节点，恢复VSMCs稳态，为稳定动脉粥样硬化斑块、防治心血管事件提供了充满希望的新途径。
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