乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，由多种乳腺上皮细胞转化而来。基于基因表达谱，可将人类乳腺癌分为多种分子亚型，如腔上皮 A 型（luminal A）、腔上皮 B 型（luminal B）、HER2 富集型、基底样型、Claudin 低表达型和正常样型 。Notch 信号通路在发育形态发生和组织稳态中发挥着关键作用，其在乳腺癌中的功能却十分复杂，既具有肿瘤抑制作用，又有致癌作用。Jagged1 作为乳腺中表达最高的 Notch 配体，其在乳腺中的功能却尚不明确。此前的研究表明，Jagged1 在乳腺癌中的作用存在争议，在不同细胞系中的表现不同，这使得人们对其功能的理解更加困难。为了深入了解 Jagged1 在正常乳腺发育以及肿瘤形成过程中的作用，来自美国密西西比大学医学中心（University of Mississippi Medical Center）和加拿大多伦多病童医院（The Hospital for Sick Children）的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Oncogenesis》上。
研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。在动物模型构建方面，利用 MMTV - Cre、PB - Cre4、Sox9 - CreER 等工具在不同乳腺细胞类型中进行基因编辑；通过组织染色技术，如全组织染色、X - gal 染色，观察乳腺组织形态和细胞变化；采用流式细胞术分析细胞亚群；运用免疫组化和蛋白质免疫印迹（Western blot）检测蛋白表达；还进行了定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）分析基因表达水平；对人类乳腺癌数据集进行生物信息学分析，探究基因表达与患者生存的关系。
研究结果如下：
- Jagged1 缺失对处女小鼠乳腺发育的影响：使用 MMTV - Cre 介导处女小鼠乳腺上皮细胞中 Jagged1 基因缺失，发现 Notch 激活减少，乳腺干细胞（MaSC）富集的细胞群扩张，终末分化的腔上皮细胞数量减少，腔上皮细胞中孕激素受体（PR）表达显著降低，但对导管形态发生无明显影响。这表明 Jagged1 在维持腔上皮细胞分化和 PR 表达中具有重要作用12。
- Jagged1 缺失对怀孕和哺乳期小鼠乳腺的影响：利用 WAP - Cre 在怀孕小鼠的肺泡细胞中删除 Jagged1，结果显示对肺泡和泌乳分化以及哺乳后退化均无影响，说明 Jagged1 在肺泡细胞中的表达对于泌乳和哺乳后退化并非必需34。
- Jagged1 在雄激素响应性腔上皮细胞肿瘤发生中的作用：构建 p53loxP/loxP;KrasG12D;PB - Cre4 小鼠模型，发现其在成熟腔上皮细胞中发生乳腺肿瘤。在此模型基础上删除 Jagged1，肿瘤发展加速，表明 Jagged1 在雄激素响应性腔上皮细胞中具有肿瘤抑制作用。进一步研究发现，Jagged1 缺失导致 Notch 靶基因 Hey1 表达降低，而 Hey1 可抑制雄激素受体（AR）依赖的基因表达，从而影响肿瘤细胞生长567。
- Jagged1 在乳腺干细胞和腔上皮祖细胞肿瘤发生中的作用：通过 Sox9 - CreER 介导 p53 缺失和 KrasG12D诱导，构建乳腺肿瘤模型。在此模型中删除 Jagged1，肿瘤形成受到显著抑制。这表明 Jagged1 - Notch - Hey2 信号通路促进基底样乳腺肿瘤从乳腺干细胞和 / 或腔上皮祖细胞发展而来89。
- JAG1 表达与人类乳腺癌患者生存的关系：分析人类乳腺癌数据集发现，在基底样亚型中，高 JAG1 表达与患者生存率差相关；在 ER+PR-HER2-肿瘤中，高 JAG1 表达与更好的生存相关。同时，JAG1 表达与 HEY1、HEY2 表达呈正相关，不同 Notch 靶基因在不同亚型乳腺癌中发挥不同作用101112。
研究结论和讨论部分指出，本研究通过小鼠实验和患者数据集分析，明确了 Jagged1 介导的 Notch 信号在不同亚型乳腺癌发生中的差异作用。Jagged1 在乳腺上皮腔上皮细胞中具有肿瘤抑制作用，而在乳腺干细胞和 / 或腔上皮祖细胞来源的基底样乳腺癌中具有促进肿瘤发展的作用。这一发现为理解乳腺癌的发生机制提供了新的视角，有助于开发基于 Jagged1 的乳腺癌亚型特异性治疗策略，具有重要的临床意义 。
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