改写人端粒酶基因调控序列，小鼠端粒 “秒变” 人类长度：解锁衰老与癌症研究新模型

时间：2025年2月5日

来源：Nature Communications

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为解决小鼠作为人类端粒生物学研究模型的局限性问题，研究人员开展了对小鼠进行人源化 mTert 基因（hmTert）工程改造的研究。结果显示，该改造重置小鼠端粒至人类长度，这为研究人类衰老和癌症提供了有价值的模型。

在生命的长河中，端粒（Telomeres）就像染色体末端的 “保护帽”，对细胞的命运有着至关重要的影响。随着细胞一次次分裂，端粒会逐渐缩短，它不仅是细胞衰老的 “计时器”，还与众多人类疾病紧密相连，尤其是那些和年龄密切相关的病症以及癌症。人类出生时端粒长度在 10 - 15kb，成年后缩减至 5 - 15kb，并且在大多数成人组织中，端粒酶（Telomerase）活性极低，这使得端粒在细胞分裂过程中不断损耗。而一旦端粒酶基因发生突变，就可能引发先天性角化不良（Dyskeratosis congenita）等病症，给人体健康带来严重威胁。

在哺乳动物的世界里，不同物种的端粒酶调控和端粒长度存在着巨大差异。小鼠，作为生物医学研究中常用的 “小助手”，却在端粒方面和人类有着显著不同。它们的端粒酶表达限制较少，多数组织都有较高水平的 Tert mRNA 表达和端粒酶活性，而且端粒长度比人类长得多。这就导致小鼠在模拟人类端粒相关疾病时显得 “力不从心”，许多基于小鼠模型的研究成果难以顺利转化到人类身上，使得人类临床试验面临着高失败率的困境。

为了突破这一科研瓶颈，来自华盛顿州立大学（Washington State University）等机构的研究人员决心另辟蹊径，开展了一项极具创新性的研究。他们把目标锁定在端粒酶基因的调控序列上，通过精心设计，对小鼠的 mTert 基因进行人源化改造，将特定的非编码序列替换为人源对应序列，得到了 hmTert 基因。

研究人员发现，携带 hmTert 基因的小鼠，其基因调控模式与人类的 hTERT 基因极为相似，在成年组织中，除了性腺和胸腺等少数器官外，该基因的表达受到严格抑制。更为惊喜的是，这种改造成功地挽救了 mTert 基因敲除小鼠的端粒功能障碍。经过多代杂交实验，研究人员惊喜地发现，小鼠的端粒长度逐渐被重置，向人类端粒长度靠拢。例如，Tert^h/h小鼠的平均端粒长度稳定在 10 - 12kb，和人类的端粒长度相当，而且这些小鼠在保持较短端粒的情况下，依然能够维持正常的体重和细胞内环境稳定。

该研究成果发表在《Nature Communications》上，为人类衰老和癌症研究领域带来了新的曙光。这一突破意味着科学家们拥有了更精准模拟人类端粒相关疾病的动物模型，有望在衰老机制探索、癌症防治等方面取得更多实质性进展。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基因编辑技术，通过对小鼠胚胎干细胞（ESCs）中 mTert 基因进行改造，获得携带 hmTert 基因的小鼠；其次是定量 PCR 技术，用于分析 mRNA 的表达情况；此外，还有端粒重复序列扩增协议（TRAP）分析、流式荧光原位杂交（Flow - FISH）以及端粒限制片段（TRF）分析等技术，用于测量端粒酶活性和端粒长度。研究中使用的小鼠样本来自精心设计的杂交和回交实验，以确保实验结果的可靠性。

下面来具体看看研究结果：

hmTert 基因的表达调控：研究人员构建了携带 hmTert 基因的小鼠模型，并对其基因表达和端粒酶活性进行检测。结果发现，hmTert 基因在胚胎干细胞中高表达，分化后表达受到严格调控，其表达模式与人类 hTERT 基因相似，在成年小鼠的多数组织中表达水平较低，仅在胸腺、性腺等少数组织中有较高表达。
端粒长度变化：通过杂交实验，研究人员观察到携带 hmTert 基因的小鼠端粒长度逐渐缩短。例如，Tert^h/+和 Tert^h/h小鼠经过多代杂交后，端粒长度显著短于野生型小鼠，并且在后续繁殖过程中，端粒长度逐渐稳定在与人类相似的范围。
对小鼠健康的影响：尽管 Tert^h/h小鼠端粒缩短，但它们在早期生命阶段仍能维持正常的身体发育和生理功能，如体重、细胞稳态等指标均未受到明显影响。同时，hmTert 基因在维持睾丸稳态、延长小鼠寿命、挽救端粒功能障碍等方面也发挥了重要作用。例如，在睾丸组织中，hmTert 基因有助于保护生殖细胞，减少细胞损失；在寿命实验中，携带 hmTert 基因的小鼠在端粒较短的情况下，依然具有较长的生存期。
对免疫系统和肠道组织的影响：在免疫系统方面，研究发现 hmTert 基因能够有效挽救 G5 Tert^-/-小鼠的血细胞缺陷，使各类血细胞数量和比例恢复正常。在肠道组织中，hmTert 基因抑制了因端粒功能障碍导致的细胞衰老，维持了肠道组织的正常结构和功能。
端粒长度的稳定性：进一步研究发现，Tert^h/h小鼠的端粒长度在连续繁殖过程中能够稳定维持在较短但一致的范围内，类似人类白细胞端粒长度。这表明通过 hmTert 基因改造，成功实现了小鼠端粒长度的稳定重置。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：通过对 mTert 基因进行人源化改造，成功建立了具有人类化端粒调控的小鼠模型（HuT 小鼠）。这些小鼠的端粒长度和端粒酶表达模式与人类相似，为研究人类衰老和癌症提供了重要的动物模型。在讨论部分，研究人员指出，虽然 HuT 小鼠模型存在一定局限性，如端粒缩短可能限制细胞增殖和组织更新，但它依然为研究端粒生物学提供了新的视角和工具。未来，利用 HuT 小鼠模型，有望深入探究衰老过程以及肿瘤发生发展机制，为开发针对人类衰老相关疾病和癌症的治疗策略提供有价值的参考，在生命科学和医学领域具有重要的意义和广阔的应用前景。