在癌症治疗的战场上，实体瘤一直是难以攻克的 “堡垒”。其异质性和有限的血液供应，使得抗癌药物难以有效送达肿瘤组织，全身给药往往只能作用于肿瘤的一小部分，缺氧区域的肿瘤细胞更是难以被触及，这些细胞还容易变得更具侵袭性和转移性。同时，药物的稳定性、生物利用度和溶解性等问题也困扰着科研人员。细胞疗法如 CAR - T 和 CAR - NK 细胞在治疗血液恶性肿瘤方面虽有成效，但面对实体瘤时，却遭遇靶向性差、疗效有限和副作用严重等困境。因此，寻找一种更有效的实体瘤治疗方法迫在眉睫。
在此背景下，来自 Cellis AG、华沙生命科学大学等机构的研究人员开展了一项关于利用巨噬细胞 - 药物偶联物（Macrophage - Drug Conjugate，MDC）治疗实体瘤的研究。他们发现，MDC 能够通过一种名为 “TRAnsfer of Iron - binding protein”（TRAIN）的机制，将抗癌药物精准地递送至肿瘤细胞，显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为实体瘤的治疗开辟了新的道路。
研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过多种细胞系（如人白血病单核细胞系 THP - 1、人乳腺癌细胞系 MDA - MB - 231 等）研究巨噬细胞对铁蛋白的摄取及药物传递机制；利用基因编辑技术（如 siRNA 转染）敲低相关基因，探究其在铁蛋白摄取和药物传递中的作用。在动物实验方面，构建了多种小鼠肿瘤模型（如乳腺癌肺转移、膀胱癌、头颈部癌等）和人肿瘤原位异种移植模型（如胰腺癌、卵巢癌），评估 MDC 的治疗效果和安全性 。
下面来看看具体的研究结果：
- 巨噬细胞高效内化人 H - 铁蛋白（HFt）：研究发现，不同白细胞中，巨噬细胞对 HFt 的摄取效率最高，主要通过能量依赖的内吞途径。这一过程具有时间和浓度依赖性，且涉及受体介导的内吞作用，其中网格蛋白依赖的内吞途径起主要作用，巨胞饮作用也有一定贡献。此外，研究还鉴定出 A 类清道夫受体 MSR1 是介导 HFt 摄取的关键受体，MSR1 在巨噬细胞中高表达，其与 HFt 的结合和内化对 HFt 的摄取至关重要 。
- 巨噬细胞向癌细胞转移铁蛋白：巨噬细胞可通过 TRAIN 机制将 HFt 转移至癌细胞，这种转移具有选择性，且依赖直接的细胞间接触，通过类似免疫突触的结构以囊泡形式进行。研究表明，该过程受巨噬细胞与癌细胞比例影响，且为单向转移，减少了对非恶性细胞的脱靶效应 。
- 铁蛋白药物复合及 MDC 的开发：基于 TRAIN 机制，研究人员开发了 MDC。他们利用铁蛋白独特的结构，成功将多种抗癌药物（如阿霉素、激酶抑制剂 250、微管蛋白聚合抑制剂 735 等）与铁蛋白复合，制备出稳定的 HFt - 药物复合物。实验证明，MDC 在体外和体内均显示出显著的抗癌效果，且对巨噬细胞的活力和极化状态无明显影响 。
- MDC 在多种小鼠和人肿瘤模型中的体内疗效和安全性：在多种小鼠和人肿瘤模型中，MDC 展现出良好的治疗效果。例如，在胰腺癌模型中，MDC - 250 单药或与吉西他滨联合使用，显著延长了小鼠的总生存期，抑制了肿瘤生长；在卵巢癌模型中，MDC - 735 不仅减少了肿瘤负担，还预防了肿瘤转移。此外，MDC 治疗安全性良好，未观察到明显的不良反应和移植物抗宿主病（GvHD） 。
研究结论和讨论部分指出，MDC 平台是一种极具潜力的实体瘤治疗方法。它利用巨噬细胞的天然特性，通过 TRAIN 机制实现了抗癌药物的精准递送，有效克服了传统治疗方法的诸多弊端。该平台具有广泛的适用性和可扩展性，能够与多种抗癌药物结合，在不同肿瘤模型中均显示出显著疗效。同时，MDC 可提前制备并冷冻保存，作为 “现成” 产品使用，为临床应用提供了便利。基于这些令人鼓舞的临床前结果，研究人员计划在 2025 年启动 I 期临床试验，进一步评估
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