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数十种新的减肥药即将问世：哪些值得关注？从单一药物到多靶点疗法

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下一代减肥药的作用将不同于Ozempic和Wegovy，它们的目标是在减少副作用的同时实现更大的减肥效果。

对于克里斯蒂安·库克（Kristian Cook）来说，打开每一个披萨盒，就像是在克服肥胖的道路上关上了一扇门。“我非常想吃披萨，”他说，“这是我最大的弱点。” 体重达到114公斤，每天都要服用治疗高胆固醇、高血压和痛风的药物，这位新西兰人下定决心要采取行动。2022年底，46岁的库克参加了一项临床试验，该试验旨在测试减肥药司美格鲁肽（以其商品名Ozempic或Wegovy而闻名）和一种旨在减少脂肪的同时保持肌肉的实验性药物的组合。

肌肉损失是服用司美格鲁肽等抗肥胖药物的一个常见问题。这些“GLP-1受体激动剂”通过模拟天然肠道激素——胰高血糖素样肽1来抑制食欲和调节代谢。然而，减少卡路里摄入会导致能量不足，身体通常会通过燃烧肌肉来弥补。库克接受的实验性药物比马鲁单抗（bimagrumab）似乎可以抵消这种肌肉损失。

比马鲁单抗是100多种处于不同开发阶段的抗肥胖候选药物之一。下一代药物很可能在未来几年内出现在药店的货架上，类似于市场上已经上市的药物。但紧随其后的是许多专门针对其肌肉节约减肥潜力的疗法。还有几十种药物针对不同的生物学途径，可能会在未来几十年重新定义肥胖治疗。

菲利普·拉森（Philip Larsen）说：“我们正在努力创造下一代健康的减肥解决方案。”他在GLP-1药物的早期开发中发挥了关键作用，现在是瑞士巴塞尔一家专注于肥胖的初创公司SixPeaks Bio的首席执行官。

由于司美格鲁肽及其竞争对手替西帕肽（以Zepbound或Mounjaro的名称销售）的巨大成功，抗肥胖药物开发的激增成为可能。这些药物为预计到本十年末将超过1000亿美元的全球市场释放了潜力。但司美格鲁肽和替西帕肽也有局限性。它们需要每周注射一次，并且经常引起令人不快的副作用，尤其是恶心、呕吐和腹泻。从长期来看，肌肉量的减少和停止治疗后体重恢复的可能性也是问题。更重要的是，这些药物对大约10%到30%的服用者不起作用。

新兴疗法旨在扩大减肥效果，提高耐受性，确保长效效果，并为更广泛的人群找到选择（见“减肥药的下一步发展”）。“我们将看到，不同的药物对不同的人群更有效，”纽约市威尔康奈尔医学中心（Weill Cornell Medicine）的肥胖专家路易斯·亚隆（Louis Aronne）说，他为制药商提供咨询服务。

美国批准新型减肥药上市的预期日期。

在GLP-1药物的保护伞下，司美格鲁肽和替西帕肽经常被集中在一起，但它们在一个关键方面有所不同：替西帕肽不仅模拟GLP-1，还模拟一种称为胃抑制多肽（GIP）的补充激素。这种激素进一步加速能量代谢，影响身体储存和燃烧营养物质的方式。替西帕肽的双重作用被认为有助于其优越的减肥效果。

在一项由替西帕肽生产商礼来公司（Eli Lilly）在印第安纳州印第安纳波利斯赞助的大型头对头试验中，服用替西帕肽的参与者平均减轻了20%的体重，超过了由丹麦制药公司诺和诺德（Novo Nordisk）生产的司美格鲁肽减轻14%体重的效果。礼来公司的首席科学官丹·斯科夫伦斯基（Dan Skovronsky）说：“我们相信存在一种体内平衡机制，就像恒温器一样，我们每个人都有一个固定的体重，在我们达到一定的体重之前，它会驱使我们感到饥饿。”但是，他说，像替西帕肽这样的药物可以推翻这种自然机制。

受替西帕肽成功的启发，许多公司正在开发其他结合GLP-1和GIP受体的药物。至少有五种类似替西帕肽的疗法正在进行临床试验，第一个预计将于2028年上市。位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的生物技术初创公司Kailera Therapeutics的首席执行官罗恩·雷诺（Ron Renaud）表示，患者和临床医生都“需要一系列的选择”，该公司有一种类似替西帕肽的疗法，正在进行后期临床试验。

除了替西帕肽等双激活剂外，还有一些候选药物，如MariTide（由位于加州千橡市的生物制药公司安进生产），它们在阻断GIP信号的同时仍能激活GLP-1。这两种方法都能起作用似乎是违反直觉的。但是，北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的新陈代谢研究员乔纳森·坎贝尔（Jonathan Campbell）用车辆在高速公路上的燃料消耗来解释新陈代谢：用力踩油门，就像激活GIP一样，燃烧能量的效率很低，消耗资源的速度比补充的速度要快。相反，在没有完全松开手刹的情况下驾驶会产生持续的摩擦，就像阻塞GIP一样，这会迫使系统更加努力地工作以保持速度，从而导致效率低下。

坎贝尔说：“在控制体重方面，任何让你效率降低的事情都是积极的。”坎贝尔从制药公司获得研究资金。但他警告说，每种战略的更广泛后果仍不确定。由于GIP也在骨骼健康中发挥作用，因此人们担心阻断GIP信号可能会对骨骼健康产生不利影响。还有一个挥之不去的问题是，剧烈减肥对身体其他部分的长期影响，包括肌肉、代谢灵活性和器官健康。

尽管司美格鲁肽和替西帕肽等药物已被证明可以降低中风、心脏病发作和其他心血管疾病的风险，以及缓解睡眠呼吸暂停和改善肝功能，但它们也与关节炎和胰腺炎等疾病有关。未知的风险，特别是在不同的人群和长期使用中，导致一些临床医生倾向于既定的手术解决方案，如减肥手术。

但不确定性并没有阻止制药公司寻找更多的激素靶点。其中包括其他肠道来源的激素，如肽YY，它以能让人产生饱腹感而闻名，以及胰腺释放的激素，如胰高血糖素和胰淀素，它们可以通过增加能量消耗、稳定血糖水平和进一步抑制食欲来补充基于GLP-1的疗法。

许多发展战略同时针对多种途径。例如，联合疗法CagriSema将长效的胰淀素类似物与司美格鲁肽配对。该药物的研发公司诺和诺德表示，在为期68周的三期试验中，参与者使用这种方法平均减轻了近23%的体重。

如果正在进行的试验取得成功，CagriSema以及结合GLP-1和胰高血糖素活性的药物，如德国勃林格殷格翰制药公司的survodutide，最早可能在2026年或2027年获得监管部门的批准。然而，它们的影响可能会被另一个竞争者所掩盖。在II期试验中，礼来公司的利特鲁肽（因其靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的能力而被称为“三重G”）在48周后平均减轻了24%的体重，为肥胖治疗设定了新的基准。

都柏林大学（University College Dublin）的代谢医学专家卡雷尔·勒鲁（Carel le Roux）为几家制药商提供咨询服务，他说，研究结果表明，“我们添加的机制越多，我们得到的好处就越多”。激活多种途径可以降低剂量，达到同样的减肥效果，同时减少副作用。

公司也在探索替代每周一次注射的方法，因为这种方法很难融入人们的日常生活，而且在制造方面存在挑战。每月一次的注射剂正在研制中，但GLP-1药片——由礼来公司生产的一种名为orforglipron的药物主导——可能首先上市，最早于明年上市。在一项为期36周的二期研究中，每天口服一次的参与者体重减轻了15%。

虽然肠道激素仍然是肥胖药物开发的基石，但大规模基因测序已经成为新兴靶点的灵感来源之一。2021年，纽约塔利敦生物技术公司Regeneron Pharmaceuticals的科学家们对近65万人的DNA进行了分析，发现了一种与低体重有关的罕见基因变异。第二年，马萨诸塞州剑桥市Alnylam制药公司的研究人员领导了一项研究，确定了一种名为INHBE的基因发生了突变。这种突变与腰臀比低有关，腰臀比是一种反映体内脂肪分布更健康的指标。公司现在正试图开发药物，复制这些基因变异的代谢益处。

老目标也重新受到关注。一个例子是大麻素受体CB1，最初是在研究人员发现它在大麻诱导的食欲刺激中的作用后进行的。2000年代末，一种旨在抵消这种影响的药物曾作为减肥疗法在欧洲短暂销售。但抑制大脑中的大麻素受体与一些人抑郁、焦虑和自杀念头的风险增加有关。这种名为利莫那班（rimonabant）的药物在上市不到三年就退出了市场，竞争对手也放弃了类似的候选药物。

但位于马里兰州贝塞斯达的美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所的神经内分泌学家乔治·库诺斯（George Kunos）从未放弃大麻素阻断策略。大约15年前，他的团队和其他研究人员在啮齿动物身上证明，CB1抑制剂的大部分抗肥胖作用来自肝脏、肌肉、胰腺和脑外其他器官的代谢途径。如果像利莫那班这样的药物可以经过化学修饰以防止其穿过血脑屏障，它可能会在没有严重副作用的情况下促进代谢。

库诺斯的实验室创造了这样一种新一代大麻素阻滞剂，现在被称为monlunabant，由诺和诺德公司研发。去年，II期试验结果表明，monlunabant仍然会引起焦虑、易怒和睡眠障碍。即便如此，库诺斯预测，制药商将“达到一种剂量，可以显著减轻体重，副作用在可接受的水平上”。

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