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乳酸分泌被广泛认为是癌症的一种经典代谢标志，通常被称为瓦伯格效应（Warburg effect）。这种现象描述了癌细胞即使在有氧条件下，也倾向于通过糖酵解来产生能量，从而导致乳酸生成增加。最近的研究不仅证实了这一认识，还更深入地探究了乳酸在癌症发生和发展中的作用，强调了其除作为细胞代谢副产物之外的多方面贡献。
越来越多的证据表明，乳酸在生理和病理环境中，尤其是在癌症等复杂病症中，对细胞分化和命运调控有着广泛而重要的影响。具体而言，乳酸已被证实通过对不同细胞群体的作用，在塑造肿瘤微环境（TME）方面至关重要。在肿瘤细胞内，乳酸影响细胞信号通路、增强乳酸穿梭过程、提高对氧化应激的抵抗力，并促进乳酸化。在多种细胞群体中，乳酸与免疫细胞之间的相互作用控制着细胞分化、免疫反应、免疫监视和治疗效果等过程。此外，乳酸与基质 / 内皮细胞之间的通讯支持基底膜（BM）重塑、上皮 - 间质转化（EMT）、代谢重编程、血管生成和耐药性。聚焦于乳酸的产生和转运，特别是通过乳酸脱氢酶（LDH）和单羧酸转运蛋白（MCT），在癌症治疗方面展现出了前景。针对 LDH 和 MCT 的抑制剂既具有肿瘤抑制作用，又能增强免疫治疗效果，与免疫治疗联合使用时可产生协同治疗效果。该综述强调了乳酸在肿瘤进展中的重要性，并针对靶向乳酸代谢弱点的潜在治疗方法提供了有价值的观点，突出了癌症治疗的关键突破点。
乳酸分泌被广泛认为是癌症的一种经典代谢标志，通常被称为瓦伯格效应（Warburg effect）。这种现象描述了癌细胞即使在有氧条件下，也倾向于通过糖酵解来产生能量，从而导致乳酸生成增加。最近的研究不仅证实了这一认识，还更深入地探究了乳酸在癌症发生和发展中的作用，强调了其除作为细胞代谢副产物之外的多方面贡献。
传统观点认为乳酸是一种废物，但采用先进成像技术（如 18F 氟代脱氧葡萄糖 - 正电子发射断层扫描（FDG - PET））的开创性研究对此提出了挑战。DeBerardinis 等人的一项关键研究表明，乳酸是肿瘤区域的重要营养物质，这从根本上改变了人们对其在癌症生物学中作用的认知。在涉及小鼠非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植的实验中，研究人员注射了 13C - 葡萄糖和 13C - 乳酸。他们发现，三羧酸（TCA）循环中源自 13C - 乳酸的代谢产物，如柠檬酸、谷氨酸和苹果酸，其含量是源自葡萄糖的代谢产物的两倍。这一观察结果强调了乳酸可以作为 TCA 循环中更核心、更直接的底物这一观点，这一作用在健康组织以及基因工程构建的肺癌和胰腺癌模型中也得到了证实。利用同位素示踪技术，科学家深入了解了肿瘤内代谢产物的转化过程，揭示出乳酸是 TCA 循环的直接碳源。这种创新方法使研究人员能够直观地观察乳酸对肿瘤代谢景观的贡献，从而更清晰地理解其在癌症代谢中的作用。
异常的乳酸相关代谢会引发肿瘤进展。乳酸代谢以及由乳酸诱导的异常葡萄糖和脂肪酸代谢，描绘了肿瘤生态系统中的代谢演变，协调着肿瘤的进展。
在肿瘤细胞的背景下，乳酸穿梭（促进缺氧和有氧肿瘤区域之间的乳酸交换）在肿瘤监测和适应不断变化的代谢条件方面起着关键作用。此外，乳酸还影响肿瘤细胞内的细胞内和细胞外信号通路，凸显了其对癌细胞行为和对治疗反应的影响。
更重要的是，乳酸研究中的一个重要里程碑是乳酸化的发现，这是一种翻译后修饰，强调了代谢与表观遗传学之间的交叉。乳酸化不仅发生在组蛋白上，还延伸到非组蛋白蛋白质，从而影响多种细胞过程。这种修饰增强了代谢状态与表观遗传调控之间的相互作用，加速了肿瘤的发生、增殖、转移以及耐药性的发展。乳酸诱导的乳酸化通过多种分子机制和信号通路发挥作用，并且常常与其他表观遗传修饰相互交叉，共同促进恶性表型的形成。
有大量与乳酸相关的研究，急需进一步的归纳和总结。该综述梳理了乳酸的循环和生理作用，整理了乳酸在肿瘤进展中的分子机制，并描述了肿瘤治疗中针对乳酸的策略，从而强化并明确了乳酸在临床应用和改善预后方面的有效实施方式（图 1）。
1780 年，瑞典化学家 Carl Wilhelm Scheele 首次从酸奶中分离出乳酸。从那时起，其在肿瘤中的代谢作用和意义逐渐得到阐明（图 2）。不久之后，J?ns Jacob Berzelius 在 1808 年发现肌肉在运动时也会产生乳酸。1873 年，Johannes Wislicenus 确定了乳酸的结构。乳酸是一种有机酸，化学式为 C3H6O3。乳酸盐是乳酸的离子形式。当乳酸溶解在水中时，它可以失去一个氢离子（质子），形成乳酸盐（C3H5O3-）。
乳酸作为糖酵解的终产物，在此后很长一段时间里被错误地认为是一种废物。但最近，越来越多的证据表明，乳酸是骨骼肌、心脏、大脑和恶性细胞的代谢燃料，有助于细胞命运的决策过程。它也被视为连接氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解的代谢缓冲剂。
肿瘤中一种经典的代谢重编程现象是瓦伯格效应，这与乳酸的产生有关。1927 年，Warburg 发现，在有氧条件下，纯合小鼠和人类肿瘤组织中葡萄糖代谢的主要方式仍然是糖酵解。与良性肿瘤相比，瓦伯格效应在恶性肿瘤中更为显著。1956 年，他将这种现象的机制解释为线粒体功能受到抑制，并提出线粒体功能障碍是肿瘤有氧糖酵解的基础，这是他关于癌症起源的代谢理论的核心。1972 年，研究人员 Efraim Racker 首次引入 “瓦伯格效应” 这一术语，用于描述在癌细胞中观察到的糖酵解能力增强的现象。然而，一些研究对这一观点的正确性提出了挑战，新出现的观点认为线粒体过载会导致乳酸过度释放。1980 年，葡萄糖类似物 18F 氟代脱氧葡萄糖（FDG）在正电子发射断层扫描（PET）中的应用，可以通过追踪葡萄糖代谢来指示丙酮酸激酶（PK）的活性，从而通过糖酵解程度间接反映乳酸代谢的强度，并实现体内乳酸代谢的量化。研究表明，与非癌性癌旁组织相比，肺癌样本中葡萄糖的 13C 碳转化为克雷布斯循环中间体（柠檬酸和琥珀酸）或相关代谢产物的比例有所增加。此外，在单细胞水平上，肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞在面临更严重的缺氧时，可能会同时上调糖酵解和线粒体氧化磷酸化。而且，在黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，氧化磷酸化与糖酵解以及对缺氧的反应存在显著相关性。这表明，传统上认为的缺氧条件下肿瘤细胞代谢以糖酵解和线粒体呼吸之间的转换为特征的观点可能并不准确。乳酸的产生并非细胞增殖的代谢驱动因素，氧化才是葡萄糖更倾向的代谢命运。
虽然瓦伯格效应在大约 100 年的时间里一直被视为癌症代谢的标志，但如前所述，最近的研究表明，他对有氧糖酵解机制的解释并不完全正确。乳酸可以在不损害有氧呼吸的情况下大量产生，并作为直接碳源进入 TCA 循环，这将在第 3.2 节中进一步阐述。
额外的研究表明，乳酸可以通过一种名为乳酸化的新型表观遗传修饰，在表观遗传学和代谢之间建立联系。组蛋白乳酸化于 2019 年由 Zhang 等人首次报道，其含义是在组蛋白蛋白质尾部的赖氨酸氨基酸残基上添加一个乳酰（La）基团。这项研究定义了组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla），这是一种新型的表观遗传修饰形式，在从乳酸衍生的蛋白质翻译后被观察到。
随着癌症中乳酸和乳酸化研究的不断蓬勃发展，针对乳酸 / 乳酸化的策略作为潜在的抗癌治疗方法引起了广泛关注。因此，AZD3965，一种 MCT1（单羧酸转运蛋白 1）抑制剂，已成为目前正在进行 I/II 期临床试验（NCT01791595）的首个针对乳酸代谢的药物，用于治疗晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤。
当能量需求速率较高时，葡萄糖被分解代谢并氧化为丙酮酸，丙酮酸主要由乳酸脱氢酶（LDH）催化生成乳酸（图 2）。乳酸的持续生成有助于从 NADH 再生 NAD+。在丙酮酸还原为乳酸以及 NADH 氧化为 NAD + 的过程中，糖酵解中甘油醛 - 3 - 磷酸氧化所消耗的 NAD + 得以补充，从而确保糖酵解活动和能量产生的持续进行。
为了防止乳酸积累导致乳酸酸中毒，丙酮酸脱氢酶（PDH）催化丙酮酸生成乙酰辅酶 A，后者进入 TCA 循环，不可逆地消除乳酸。乳酸的积累有可能刺激骨骼肌和肝细胞中的糖异生作用，将乳酸转化为葡萄糖，随后释放到血液中。
乳酸通过四种可逆的单羧酸转运蛋白（MCT；例如，MCT1、MCT4）在细胞中运输。MCT 家族通过 H+/ 乳酸协同转运实现乳酸跨质膜的交换，其运输方向取决于质子和单羧酸的浓度梯度。通过 MCT 排出乳酸可以去除质子，从而维持细胞质内的 pH 平衡，并导致细胞外环境酸化。其中，MCT1 由 c - Myc 诱导在所有细胞中表达，负责乳酸和丙酮酸的运输，而 MCT4（单羧酸转运蛋白 4）是一种高效的乳酸转运蛋白，由缺氧诱导，在糖酵解组织（如白肌纤维）和癌细胞中高度表达。大多数实体瘤依赖糖酵解产生能量，癌症中 MCT 的上调有助于形成酸性微环境，通过调节 pH 值对癌细胞的生存能力产生关键影响，使癌细胞能够维持较高的糖酵解速率。因此，在黑色素瘤、胶质母细胞瘤和 NSCLC 等多种肿瘤中，MCT1/4 的高表达与不良预后相关。
乳酸穿梭是 1985 年提出的一个概念，并在不断发展和完善。乳酸穿梭是指乳酸作为糖酵解的产物和呼吸的底物在细胞、组织和器官之间的运输，它概括了乳酸跨膜迁移的过程，是无氧糖酵解和有氧呼吸之间的桥梁。这种联系在有氧条件下依然存在（图 3）。
乳酸穿梭具有三种生理功能：1. 乳酸是主要的能量来源之一。2. 乳酸是葡萄糖异生的前体。3. 乳酸是一种具有自分泌、旁分泌和内分泌样特性的信号分子。肌肉产生的乳酸通过肝脏葡萄糖异构化为葡萄糖后再转运回肌肉的过程被称为科里循环（Cori cycle）。这个循环的意义在于：1. 在无氧条件下防止肌肉乳酸酸中毒。2. 维持肌肉 ATP 供应。3. 科里循环是糖异生比食物更重要的底物来源。
除了细胞内乳酸代谢，乳酸还可以通过非通道途径或 MCTs 在细胞间穿梭运输进入靶细胞。迄今为止，研究发现乳酸穿梭在肿瘤微环境中各种细胞群体的相互作用中发挥作用，这种乳酸穿梭现象被定义为代谢共生，是肿瘤生物学的一个重要现象。
肿瘤微环境中不同细胞群体之间的乳酸穿梭是肿瘤学中的一项新发现，揭示了乳酸运输与肿瘤进展之间的紧密联系。由于乳酸既是糖酵解的前体又是 TCA 循环的底物，因此这种代谢物在包含缺氧和有氧细胞群体的肿瘤微环境中的穿梭至关重要。实体瘤不同部位的肿瘤细胞之间存在相互关系和代谢共生。由于肿瘤的快速生长，肿瘤区域根据其与血管的距离分为缺氧区和有氧区。特别是，缺氧肿瘤细胞利用乳酸脱氢酶 A（LDHA）进行乳酸合成代谢，乳酸通过 MCT4 进入细胞间基质，再由有氧肿瘤细胞通过 MCT1 摄取。乳酸脱氢酶 B（LDHB）可以将这种乳酸催化为丙酮酸，进而产生 ATP。实体瘤染色结果与这一观点相符。胰腺神经内分泌肿瘤的免疫荧光染色显示，MCT4 主要在缺氧肿瘤区域表达，而 MCT1 在 MCT4 阴性区域大多上调。代谢共生增强了肿瘤组织在无氧环境中的代谢潜能，促进了肿瘤的增殖和转移。在肿瘤消退的缺氧区域会发生这种现象，并且在胰腺神经内分泌癌和胶质母细胞瘤（GBM）的小鼠模型中，会增加肿瘤的侵袭和转移。研究发现，mTOR（雷帕霉素靶蛋白）介导了舒尼替尼 / 阿昔替尼在胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）中诱导的乳酸穿梭，抑制这一过程可显著降低肿瘤负荷和活力。
最近发现，乳酸通过影响多种细胞群体，在塑造肿瘤微环境方面起着至关重要的作用。在肿瘤细胞中，乳酸增强乳酸穿梭、影响细胞信号通路、增强对氧化应激的抵抗力，并促进乳酸化（图 3、图 4）。
生物体主要依靠氧化磷酸化和糖酵解从葡萄糖中获取能量。传统上，乳酸被认为是厌氧环境中葡萄糖利用的次要副产物，但现在的研究表明，乳酸是一种不可替代的主要能量燃料，对 TCA 循环至关重要。在这项研究中，基于小鼠 3T3 - L1 成纤维细胞的体外模型表明，除了葡萄糖摄取和乳酸释放增加外，增殖的成纤维细胞在线粒体呼吸和偶联效率方面也有所改善。另一项研究表明，丙酮酸无法通过糖异生促进葡萄糖代谢来防止葡萄糖剥夺诱导的细胞死亡，这表明葡萄糖并非增殖细胞呼吸的唯一底物。此外，乳酸被证明是大脑的主要能量供体，它直接支持促黑素细胞激素原（POMC）神经元的能量平衡和大脑中的兴奋性神经活动。
线粒体氧化磷酸化促进肿瘤的发生、发展、转移和耐药性。在氧化磷酸化过程中，丙酮酸迁移到线粒体中参与 TCA 循环。虽然对瓦伯格效应的研究为乳酸在肿瘤微环境中通过糖酵解途径的作用奠定了基础，但最近的研究表明，肿瘤细胞可以直接通过 TCA 循环利用乳酸作为碳源（图 3）。同位素示踪显示，在小鼠肿瘤模型中，即使存在葡萄糖，由 13C - 乳酸标记的 TCA 代谢产物仍继续超过由 13C - 葡萄糖标记的代谢产物。这一发现颠覆了以往的认知，确立了乳酸是 TCA 循环的直接燃料。TCA 循环对乳酸的利用甚至与肿瘤的转移能力相关。小鼠异种移植瘤的同位素示踪显示，与低转移潜能的肿瘤相比，高转移潜能肿瘤中由 MCT1 介导的、通过 TCA 代谢产物反映的乳酸利用增加。其他文章也强调了这一新兴观点，即葡萄糖是一种特定的燃料，而乳酸是一种通用燃料。总之，这些研究表明，乳酸绝不是肿瘤在无氧应激下快速消耗能量产生的无用副产物，而是 TCA 循环和氧化磷酸化的直接且重要的参与者。
乳酸是一种重要的代谢底物，同时也是一种细胞间和组织间的氧化还原信号分子。首先，乳酸的产生和清除通过特定途径维持电子流，这涉及 NADH 转化为 NAD + 和 H+，以及 LDH 介导的乳酸转化为丙酮酸的过程。这些还原型辅酶（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD + 或 NADP+））在通过线粒体呼吸或乳酸发酵进行氧化时会产生电子，从而维持氧化还原平衡。此外，作为氧化磷酸化的调节剂，乳酸影响细胞内的氧化还原稳态。最后，乳酸有助于维持氧化还原状态。下调 MCT 表达会导致 LDH 功能丧失、癌细胞内乳酸积累、细胞质酸化和细胞死亡。
作为癌细胞乳酸代谢过程的一个特定特征，谷氨酰胺提供碳源，并促进乳酸和 TCA 循环中间产物的利用。在细胞髓细胞瘤蛋白（c - Myc）的调节下，谷氨酰胺通过氨基酸转运体 2 型（ASCT2）和钠偶联中性氨基酸转运体 5（SN2）跨细胞膜运输。谷氨酰胺酶（GLS/GLS2）催化谷氨酰胺转化为谷氨酸。随后，谷氨酰胺作为 α - 酮戊二酸（α - KG）进入 TCA 循环。通过上述途径，谷氨酰胺成为癌细胞中乳酸的第二大碳源。此外，乳酸诱导原癌基因 c - Myc 的表达。c - Myc 转录结合到谷氨酰胺转运体 ASCT2 和 SN2 的启动子区域，导致谷氨酰胺摄取增加，进而促进肿瘤进展。
脂肪酸代谢通过增强脂质合成、储存和分解代谢，促进肿瘤的发生、发展和治疗耐药性。众所周知，乳酸积累可以通过促进脂肪酸合成关键酶乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）的活性，以及补充脂肪酸合成的原料乙酰辅酶 A（acetyl - CoA），来促进细胞内脂肪酸合成。癌细胞细胞质中脂滴的积累与癌症的侵袭性和化疗耐药性相关。在大多数肿瘤中，脂肪生成酶的表达上调，其活性也在增加。例如，柠檬酸裂解酶是癌细胞中组蛋白乙酰化不可或缺的调节剂。乳酸通过补充脂肪酸合成的原料乙酰辅酶 A，并增加脂肪酸合成关键酶乙酰辅酶 A 羧化酶的活性，促进细胞内脂肪酸合成。此外，由于乳酸通过氧化磷酸化作为肌肉和心脏细胞的理想能量来源，它同时抑制脂肪分解，并通过肉碱棕榈酰转移酶 1（CPT1）阻止游离脂肪酸（FFA）进入线粒体。然而，通过对非小细胞肺癌的多组学分析以及体内外验证，最近的一项研究揭示，细胞内乳酸通过载脂蛋白 C - II（APOC2）的非组蛋白乳酸化驱动细胞外脂肪分解和 FFA 释放，从而导致免疫治疗耐药性。这些研究表明，乳酸在肿瘤微环境和正常组织中的脂肪酸代谢中作用不同，这表明其功能的复杂性。乳酸影响脂肪酸代谢的具体信号通路及其在肿瘤进展中的意义仍有待进一步探索。
然而，作为氧化还原稳态调节剂的乳酸，还可以作为抗氧化剂，抵抗肿瘤细胞中过度的氧化应激，逆转由大量活性氧（ROS）产生导致的细胞 DNA/RNA 损伤，从而介导治疗耐药性和转移。Dou 等人发现，乳酸通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 1（NOX1）增强 ROS 的产生，诱导衰老相关分泌表型（SASP）。相反，抑制丙酮酸脱氢酶激酶 4（PDK4）可减轻乳酸诱导的
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