### 肠道微生物与 SARS-CoV-2 感染关系的研究进展
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）是引发 2019 冠状病毒病（COVID-19）的病原体，其不仅会导致呼吸道症状，还能感染胃肠道（GI） 。有研究显示，20.3% 的 COVID-19 患者会出现 GI 症状，且这些症状常早于其他症状出现，伴有 GI 症状的患者病情往往更严重，肠道组织还可能成为病毒的复制储存库，增加宿主的感染负担。因此，探究 SARS-CoV-2 感染 GI 的机制和易感因素，对 COVID-19 的风险分层和治疗干预意义重大。
SARS-CoV-2 入侵细胞依赖于刺突（S）蛋白与硫酸乙酰肝素（HS）和血管紧张素转化酶 2（ACE2）的结合，HS 是糖萼的重要组成部分，覆盖在所有活细胞表面，而人体上皮表面大多存在微生物，这些微生物组成的人类微生物组与健康和疾病密切相关。部分宿主细菌能产生修饰 HS 的酶，鉴于去除细胞表面 HS 可有效消除 SARS-CoV-2 感染和 S 蛋白结合，研究人员推测，能分解黏膜的细菌或许可以调节 SARS-CoV-2 进入 GI 细胞的过程。
为验证这一假设，研究人员运用基于代谢任务的分析方法，对微生物群落中特定聚糖类型的分解代谢能力进行评估。他们首先定义了微生物组中 HS 修饰和分解代谢的代谢任务，在 FINRISK 2002 数据集（包含 6000 多个样本）中，从 7490 个物种里识别出 463 种具有高 HS 分解代谢能力的细菌，即 HS 修饰细菌，如拟杆菌属（Bacteroides）的一些物种。
接着，研究人员探究 HS 修饰细菌的自然丰度与 SARS-CoV-2 感染风险因素及合并症之间的关系。通过对 FINRISK 2002 研究数据的分析，发现 HS 修饰细菌的丰度与年龄、性别显著相关，年龄和性别会影响其在肠道中的含量，但与其他 COVID-19 合并症无关，且在调整年龄和性别因素后，饮食对其影响并不显著。在另一独立数据集美国肠道项目（AGP）中，也观察到了类似的与年龄和性别相关的趋势。此外，对比 COVID-19 患者和未感染人群的粪便微生物组数据发现，重症 COVID-19 患者体内的 HS 修饰细菌明显少于轻症患者和未感染的医护人员，这表明 HS 修饰细菌的减少可能与 COVID-19 病情的严重程度相关。
为进一步探究肠道细菌对 HS 呈现以及 SARS-CoV-2 细胞进入和感染的影响，研究人员开展了体外实验。实验选用了在人群中高度流行的肠道细菌B. ovatus和B. thetaiotaomicron，这两种细菌能以肝素为唯一碳源生长，并能降解肝素。实验结果显示，它们的无细胞上清液可使肺源性人上皮细胞系 H1299 表面的 HS 减少 60%，同时使 SARS-CoV-2 S 蛋白的结合减少 20 - 30 倍，效果与纯化的肝素裂解酶相似。
研究人员还对人类共生微生物的 HS 修饰酶进行了研究。他们纯化了 6 种来自B. thetaiotaomicron的具有不同底物特异性的硫酸酯酶，然而这些硫酸酯酶单独处理时，并未显著降低 S 蛋白的结合。相反，3 种来自B. thetaiotaomicron的 HS 裂解酶，即 BT4662、BT4652 和 BT4675，表现出了良好的效果。将 BT4662 和 BT4675 在益生菌大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）中表达后，其培养上清液能显著降低宿主细胞表面 HS 的表达，并减少 SARS-CoV-2 S 蛋白的结合。此外，纯化的 BT4662、BT4652 也能有效抑制 S 蛋白的结合，且 HS 降解和 S 蛋白结合可被竞争性底物肝素抑制。在真实的 SARS-CoV-2 病毒感染实验中，使用这些裂解酶处理细胞，可显著降低病毒感染率，进一步证实了肠道细菌及其产生的酶对 SARS-CoV-2 感染的抑制作用。
综合来看，该研究通过代谢任务分析，发现肠道微生物组中的关键共生细菌能够修饰糖萼 HS，并在体外调节 SARS-CoV-2 的感染性。研究还观察到，HS 修饰细菌在不同人群中的丰度存在差异，且与 COVID-19 的严重程度相关。这些发现有助于解释 COVID-19 在 GI 症状、感染和严重程度方面存在的年龄和性别差异。虽然研究表明高纤维饮食对 COVID-19 严重程度和整体健康有益，但饮食如何与肠道微生物相互作用，进而影响病毒进入和感染的具体机制仍有待进一步研究。此外，研究还发现类似机制可能在呼吸系统中起作用，这为研究 SARS-CoV-2 感染的防治提供了新的方向。通过合成生物学方法，研究人员验证了工程化的益生菌 EcN 可有效阻断 SARS-CoV-2 与人类细胞的结合和感染，为未来开发基于微生物的治疗策略提供了理论依据，但这些发现仍需在体内实验中进一步验证。
