肠道微生物群与结直肠癌脂肪酸代谢的 “纠葛”：新发现与治疗曙光
在人体这个奇妙的 “小宇宙” 里，肠道微生物群如同一个神秘的 “王国”，悄无声息却又至关重要地影响着我们的健康。结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为全球第三大常见恶性肿瘤，是威胁人类生命健康的 “大敌”。近年来，人们逐渐意识到肠道微生物群、环境因素和脂肪酸代谢之间复杂的相互作用，在 CRC 的发生发展过程中扮演着关键角色。然而，它们之间究竟是如何 “勾结” 促进 CRC 发展的，这一机制尚不明晰。为了揭开这层神秘的面纱，给 CRC 的防治带来新的希望，上海交通大学医学院附属仁济医院的研究人员勇挑重担，开展了深入研究。
这项研究意义非凡，它深入探索了肠道微生物群、脂肪酸代谢和 CRC 之间千丝万缕的联系，为我们理解 CRC 的发病机制提供了新视角，更为开发新颖的诊断、治疗和预防策略开辟了道路。研究成果发表于《Cell Death Discovery》期刊。
在研究过程中，研究人员采用了多组学分析方法，整合代谢组学和微生物组学等技术，全面剖析微生物群体对短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids，SCFAs）等代谢物产生和利用的调控机制。通过动物模型实验，模拟不同饮食和微生物群状态，观察对 CRC 发展的影响。还对临床样本进行分析，探究肠道微生物群和脂肪酸代谢相关指标在 CRC 患者中的变化规律。
下面让我们深入了解一下具体的研究结果：
- CRC 中脂肪酸代谢的重塑
- 脂肪酸过度吸收对 CRC 的影响：全球范围内，高脂肪饮食（High-Fat Diets，HFDs）和肥胖愈发普遍，而 CRC 常被视为一种 “富贵病”，与不健康饮食密切相关。研究发现，HFDs 会促进肿瘤发展，其中饱和脂肪酸（Saturated Fatty Acids，SFAs）作用显著。SFAs 可通过激活 Toll 样受体 4（Toll-like Receptor 4，TLR4）和核因子 κB（Nuclear Factor κB，NF-κB）信号通路，诱导促炎因子分泌，还能增加活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成，导致 DNA 损伤和突变。此外，SFAs 会破坏肠道屏障功能，引发肠道菌群失调。相比之下，Omega-3 脂肪酸具有抗炎作用，而 Omega-6 脂肪酸的影响则较为复杂，目前更关注 Omega-6/Omega-3 的比例，失衡的比例可能是炎症甚至肿瘤发展的关键因素。同时，饮食胆固醇摄入与 CRC 风险正相关，HFDs 还会抑制免疫监视，促进肿瘤转移12。
- CRC 中脂肪酸代谢的改变：肿瘤发展过程中，能量代谢至关重要，脂质代谢改变是肿瘤代谢的重要特征。正常和 CRC 肠道细胞在脂肪酸代谢上既有相似之处，又存在差异。CRC 肿瘤细胞依赖从头脂肪酸合成，脂肪酸合酶（Fatty Acid Synthase，FASN）常过度表达。在脂肪酸分解代谢方面，脂肪酸 β- 氧化（Fatty Acid β-Oxidation，FAO）对癌细胞生存意义重大，ACSL3 在肿瘤进展中发挥关键作用。此外，正常和 CRC 肠道细胞在脂肪酸代谢调节途径上也存在显著差异，肠道微生物群在其中也起到重要作用345。
- 肠道微生物群的关键作用
- 肠道微生物群的作用：肠道微生物群包含细菌、真菌、病毒等多种微生物，与宿主形成复杂的共生关系，对人体健康影响深远。在营养代谢、药物代谢、抗菌保护、免疫调节和维持肠道屏障完整性等方面，肠道微生物群都发挥着不可或缺的作用。例如，双歧杆菌可发酵膳食纤维产生 SCFAs，为肠道上皮细胞提供能量，调节宿主葡萄糖和脂质代谢；乳酸菌能改善肠道屏障功能，增强药物吸收67。
- CRC 中肠道微生物群的改变：CRC 患者常出现肠道微生物群失调，与健康人相比，微生物群落的组成和相对丰度存在显著差异。致病细菌如具核梭杆菌等增多，有益细菌如嗜热链球菌等减少。在 CRC 的不同阶段，肠道微生物群的变化也有所不同，这些变化在 CRC 的发生发展中起着重要作用。部分肠道细菌直接参与 CRC 细胞的生物学行为，肠道真菌和病毒群落的改变也会间接影响 CRC 的发展89。
- CRC 中肠道微生物群与脂肪酸代谢的相互作用
- 肠道微生物群参与脂肪酸代谢：肠道微生物群在脂肪酸代谢中扮演着重要角色，影响宿主脂质吸收、转化和代谢调节。在人体不同发育阶段，肠道微生物群对脂肪酸代谢的影响各异。SCFAs 是微生物代谢的重要产物，多种产生 SCFAs 的细菌对 CRC 具有抑制作用，补充 SCFAs 和益生菌有望抑制 CRC 恶化1011。
- 脂肪酸代谢重编程诱导肠道微生物群改变：饮食对肠道微生物群的结构和功能影响显著，脂肪酸代谢物可作为信号分子调节微生物与宿主的关系。CRC 患者脂肪酸代谢失调，会改变肠道微生物群组成。SFAs 积累会促进有害细菌增殖，抑制有益微生物生长；不饱和脂肪酸（Unsaturated Fatty Acids，UFAs），尤其是 Omega-3 和 Omega-6 脂肪酸，对肠道微生物群的影响不同，维持二者平衡对肠道健康至关重要1213。
- 脂肪酸代谢重编程与肠道微生物群改变在 CRC 中形成正反馈：肠道微生物群与脂肪酸代谢相互影响，形成正反馈循环。HFDs 会导致肠道微生物群失调，减少 SCFAs 产生。在 CRC 患者中，SCFAs 水平和益生菌数量均显著降低，SCFAs 具有多种抗癌特性，其水平降低会削弱免疫调节和抗炎机制，促进 CRC 发展。此外，肠道微生物群和脂肪酸代谢的相互作用还通过肠 - 脑轴影响 CRC 进程14151616。
研究结论表明，肿瘤微环境在 CRC 进展中起着重要作用，肠道微生物群和脂肪酸代谢的变化对 CRC 发展至关重要。脂肪酸代谢途径可能成为 CRC 治疗的潜在靶点，源自肠道微生物群的 SCFAs 对 CRC 的诊断和预后可能具有重要意义。未来研究应聚焦于精准调控微生物代谢物，开发靶向益生菌或相关药物，基于个体微生物组特征进行个性化饮食干预，以及利用新兴技术深入探究肠道微生物群与脂肪酸代谢的关系，将基础研究成果更好地转化为临床应用，为 CRC 的防治带来新的突破，让更多患者受益。
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