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为探究尿路感染时防止细菌入血的免疫屏障，中国科学技术大学第一附属医院的研究人员开展对膀胱 - 血液免疫屏障的研究，发现膀胱固有层的亚上皮血管周围巨噬细胞（suPVMs）可限制尿路致病菌扩散，这对预防和治疗尿脓毒症有重要意义。
在人体的泌尿系统中，尿路感染（UTIs）是一种极为常见的疾病。它主要发生在膀胱部位，就像一个潜伏在身体里的 “小恶魔”，看似不起眼，却可能引发严重后果。一旦尿路致病菌不受控制地扩散到血液中，就可能发展成危及生命的脓毒症，严重威胁着人们的健康。据统计，脓毒症已成为全球范围内导致死亡的重要原因之一，在所有健康损失中占比约 20%，而尿路感染相关的脓毒症在临床中也并不罕见。目前，虽然知道存在一种免疫屏障能限制尿路致病菌进入血液，但这一屏障的具体构成和作用机制却一直是个谜。为了揭开这个谜团，深入了解膀胱在尿路感染时如何防止细菌进入血液，中国科学技术大学第一附属医院的研究人员展开了一系列深入研究。
研究人员通过多种实验，发现了一种位于膀胱亚上皮血管周围的巨噬细胞（suburothelial perivascular macrophages，suPVMs），它在防止尿路致病菌扩散方面发挥着关键作用，就像一道坚固的 “城墙”，守护着血液的无菌环境，相关研究成果意义重大，为预防和治疗尿脓毒症提供了新的理论依据和潜在靶点。
在研究过程中，研究人员使用了多种关键技术方法。首先是单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），通过对膀胱免疫细胞的分析，来确定细胞的类型和特征；其次是采用了基因工程小鼠模型，如 Cx3cr1-creER:iDTR 小鼠，以此来实现对特定细胞的靶向操控；还有利用了体内成像技术，像双光子活体成像（IVM），可以实时观察细胞和细菌在体内的动态行为；另外，免疫荧光染色和蛋白质印迹等技术也被用于检测分子的表达和定位。
研究结果具体如下：
膀胱巨噬细胞的异质性：研究人员运用单细胞 RNA 测序技术，对小鼠膀胱的免疫细胞进行分析，发现膀胱中的巨噬细胞具有异质性，可分为多个不同的亚群。其中，CX3CR1 巨噬细胞是亚上皮血管周围巨噬细胞（suPVMs）的一个子集，它们在膀胱黏膜下层的血管周围形成了密集的细胞网络，对血管进行严密监视 。
suPVMs 防止细菌穿透血管：通过构建小鼠膀胱感染模型，研究人员发现，在尿路感染过程中，suPVMs 能够有效防止侵入固有层的尿路致病性大肠杆菌（UPEC）穿透血管进入血液。当 suPVMs 被耗尽时，细菌更容易进入血液、肝脏和脾脏，导致菌血症的发生。进一步研究发现，suPVMs 不仅能捕获细菌，还能维持血管的完整性，减少细菌进入血液的风险 。
suPVMs 产生 METs 限制细菌扩散：在膀胱感染后，suPVMs 会发生一种名为巨噬细胞胞外陷阱死亡（METosis）的过程，释放出巨噬细胞胞外 DNA 陷阱（METs）。这些 METs 能够延伸到尿道上皮，将 UPEC 限制在无血管的尿道上皮区域，从而减少细菌向固有层和血液的扩散。研究还发现，METs 的产生是由 suPVMs 与发炎的内皮细胞通过 Mac-1/ICAM-1 介导的信号通路相互作用触发的 。
METs 促进中性粒细胞募集：METs 不仅能限制细菌扩散，还能促进中性粒细胞向尿道上皮的募集。研究表明，suPVMs 释放的 METs 中含有基质金属肽酶 13（MMP13），这种酶能够帮助中性粒细胞穿越尿道上皮，从而增强对 UPEC 的清除能力。当 MMP13 的活性被抑制或其基因被敲除时，中性粒细胞的迁移会受到阻碍，影响细菌的清除 。
单核细胞补充 suPVMs 预防再次感染：尿路感染常常容易复发，而 suPVMs 在感染过程中会因 METosis 而大量损失。研究人员发现，感染后单核细胞可以补充 suPVMs，恢复其数量和功能。在再次感染时，补充后的 suPVMs 能够重新发挥作用，防止尿路致病菌的扩散，保护机体免受感染 。
研究结论和讨论部分指出，suPVMs 构成了一种此前未被充分认识的膀胱 - 血液免疫屏障，在保护血液无菌方面发挥着至关重要的作用。然而，在急性感染期间，膀胱内的巨噬细胞（包括 suPVMs）会减少，从而削弱这一免疫屏障的功能。虽然循环单核细胞可以补充 suPVMs，但补充后的单核细胞来源的巨噬细胞与原本的驻留巨噬细胞在转录谱上存在差异，这可能会对组织免疫微环境产生长期影响，增加再次感染的易感性。因此，深入研究先前感染如何影响 suPVMs 的基因或表观遗传改变，将有助于进一步了解复发性尿路感染的易感性机制。总的来说，这项研究揭示了膀胱 - 血液免疫屏障在限制尿路致病菌扩散中的重要作用，为预防和治疗尿脓毒症提供了新的思路和潜在的治疗靶点，具有重要的临床意义。未来，有望基于这些发现开发出更有效的治疗策略，帮助患者更好地应对尿路感染及其可能引发的严重并发症。
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