1. 引言
基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）是一种长度为 11.8kb 的正链 RNA 病毒，属于披膜病毒科（Togaviridae）甲病毒属（Alphavirus）。由 CHIKV 引起的基孔肯雅热（Chikungunya fever，CHIKF）是一个全球性的健康问题，这是一种急性传染病，给人们的健康和安全带来了巨大压力。
在过去二十年里，CHIKV 广泛分布于非洲、南北美洲、亚洲和大洋洲。已有一百多个国家报告了 CHIKV 感染病例，全球感染人数超过三百万。CHIKV 主要通过埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白纹伊蚊（Aedes albopictus）传播，是世界上传播速度仅次于疟疾和登革热病毒的虫媒病毒。
1952 年，CHIKV 首次从坦桑尼亚一名发热患者体内分离出来。感染 CHIKV 的患者会出现发热和严重的关节疼痛，导致身体弯曲。目前，CHIKF 的临床治疗主要依靠对症治疗。非甾体抗炎药（NSAIDs）用于治疗 CHIKF 期间的炎症，但要避免使用阿司匹林类药物。当 NSAIDs 无法有效缓解症状时，包括羟氯喹、甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶在内的改善病情抗风湿药可能会作为替代药物使用。现在，CHIKV 已经有两种上市疫苗。
2. CHIKV 基因型
CHIKV 基因型可分为三种：西非基因型、亚洲基因型和东 / 中 / 南非基因型（East/Central/South African，ECSA）。西非基因型主要在非洲发现，与其他基因型相比，在地理上更为隔离。亚洲基因型出现在亚洲和南北美洲。ECSA 主要分布在非洲和亚洲，并产生了印度洋基因型。印度洋基因型与西非基因型、亚洲基因型和 ECSA 基因型并列为四大主要基因型。ECSA 进一步分为两个分支：ECSA1，于 20 世纪 50 年代初首次从坦桑尼亚人群中分离出来；ECSA2，其病毒序列来自刚果共和国、喀麦隆、加蓬和中非共和国。西非基因型大多由塞内加尔和尼日利亚的分离株组成。亚洲基因型主要在亚洲流行，主要集中在东南亚地区和印度次大陆。有研究表明，早期的亚洲基因型起源于 ECSA。经过长时间的跨区域传播，又发现了新的 CHIKV，并将其命名为亚洲 / 美洲基因型（Asia/America genotype，Asia and America Lineage）。
3. 疫情爆发及影响
近年来，CHIKV 疫情的发生显著增加，导致了大量的死亡和发病。据欧洲疾病预防控制中心（ECDC）数据，截至 2023 年 9 月 30 日，全球已报告 44 万例基孔肯雅病毒病病例和 350 多例死亡病例。
在美洲，2013 年 12 月在圣马丁岛发现首例病例，随后 CHIKV 迅速传播并在整个美洲引发疫情，50 个国家或地区共报告 3684554 例病例。在巴西，CHIKV 疫情爆发数量大幅上升，尤其是在热带地区，2024 年初就报告了 13.5 万例病例。
自 1954 年以来，CHIKV 从起源地传播到亚洲各国，包括泰国、越南和印度等，印度约有 130 万人感染。如今，CHIKV 已成为全球性的健康问题，每年在全球造成约 100 万例感染。
4. 流行病学因素
气候变化、媒介控制策略、城市化和全球旅行等诸多因素加速了 CHIKV 的传播。
气候因素，如温度、降雨和气象事件，影响着疾病的流行病学。许多温带地区现在适合虫媒疾病的传播，而以前这些地区并没有此类疾病。埃及伊蚊作为多种虫媒病毒疾病的传播媒介，其病毒传播的最适温度较高，这使其有潜力进入更多温带地区，导致虫媒病毒感染病例增加。同时，随着埃及伊蚊生存区域的扩大，与旅行相关的 CHIKV 病毒血症报告也急剧增加。2019 年，国际游客抵达人数超过 15 亿，大量游客可能感染 CHIKV 并加速其传播。
城市化在 CHIKV 的传播中也起着重要作用。城市化加剧了人口增长，产生了更多垃圾，为携带 CHIKV 的媒介生物大量繁殖提供了有利环境。
鉴于新兴和再现的虫媒疾病以及输入性和本地虫媒疾病带来的双重威胁和负担，2017 年第 70 届世界卫生大会启动了《2017 - 2030 年全球媒介控制对策》。人畜共患病跨境传播的全球趋势需要综合应对，这促使美国兽医协会（AVMA）在 2007 年提出了 “同一健康（One Health）” 的概念，该概念强调了人类、动物和环境在疾病传播中的复杂相互作用。“同一健康” 解决的关键问题包括人畜共患病、抗生素耐药性、食品安全和保障、虫媒疾病、环境污染以及其他人类、动物和环境共有的健康挑战。“同一健康” 理念的推广为公共卫生学科与相关辅助领域建立紧密联系创造了机会，促进了教育和科研方面的跨学科合作。
2016 年 10 月，中共中央和国务院发布了《“健康中国 2030” 规划纲要》，该规划旨在促进公民健康保护，计划到 2030 年建设多个支持健康生活理念的示范城市、城镇和乡村，还包括建立全球最先进的传染病信息监测和预警系统，完善国际旅行健康信息网络，为全球旅行提供实时高效的健康指导。
这些流行病学因素扩大了 CHIKV 的传播范围，造成了人员伤亡和经济损失。
5. 传播媒介
CHIKV 主要由埃及伊蚊和白纹伊蚊这两种蚊子传播。埃及伊蚊在热带地区引发地方性疾病，原产于非洲，现在广泛分布于所有热带和亚热带地区。白纹伊蚊是最危险的入侵物种之一，主要分布在东南亚，近年来其活动地理范围逐渐扩展到热带、亚热带和温带地区。气候变化和全球化导致了蚊媒及其相关病原体的传播范围扩大，温带地区长期以来不得不应对原本感染热带地区的虫媒病毒的出现。
除了埃及伊蚊和白纹伊蚊，蜱虫、蠓、猪和蝙蝠等昆虫和动物也可能作为传播媒介，但蚊子是导致 CHIKV 在全球广泛传播的主要媒介。
6. 易感动物的发现及症状
CHIKV 不仅可以通过蚊媒感染人类，还能感染小鼠、猪、蝙蝠、鸟类、非人灵长类动物（NHPs）以及许多其他节肢动物和动物宿主。虫媒病毒疾病的传播源包括宿主动物、患病动物和病原体携带者。一些动物对 CHIKV 具有免疫耐受机制，感染后不会生病或表现出感染症状，而另一些动物则可能出现感染症状。有研究表明，蝙蝠感染后没有明显症状，近期对蝙蝠的研究开始揭示其免疫系统耐受病毒的机制。1964 年在泰国的一项研究发现，近 35% 的猪样本具有针对 CHIKV 的血凝抑制和中和抗体，但目前尚无针对猪的有效诊断测试，也没有对猪感染该病的临床症状进行描述，猪感染 CHIKV 的发病机制或症状信息有待进一步研究。在非洲，观察到鸟类感染 CHIKV 后会出现病毒血症。
作为一种人畜共患病病毒，CHIKV 可以感染人类和啮齿动物、非人灵长类动物等非人类生物。为了更好地了解 CHIKV 的发病机制，研究人员使用一些小鼠品系进行实验。感染的啮齿动物行为与人类相似，感染的幼年和成年 C57BL/6 小鼠足垫会出现类似于人类的关节炎和肌炎症状。小鼠感染 CHIKV 后会出现全身感染症状，包括可检测到的病毒血症、骨骼肌损伤和慢性组织损伤。不过，小鼠的关节炎通常局限于感染的同侧关节，这与人类 CHIKV 感染时出现的多关节炎不同。对于非人灵长类动物，感染 CHIKV 的急性期表现与人类相似，恒河猴和食蟹猴感染后会出现发热、皮疹、病毒血症以及手腕和脚踝关节肿胀，感染动物的症状与人类一致。
7. 基孔肯雅热
CHIKF 的早期临床症状与寨卡病毒、登革热病毒和黄热病病毒感染的症状非常相似，且这些病毒的传播区域存在重叠，使得在临床诊断中很难区分 CHIKV 和登革热病毒感染。在东南亚，登革热病毒和 CHIKV 的血清阳性率较高，2010 - 2019 年全球血清抗体水平相比 2000 - 2009 年有所下降。
CHIKV 感染后，急性症状通常在两周内消失，但关节疼痛可能持续数周、数月甚至数年，这是 CHIKV 感染区别于登革热病毒感染的主要临床特征，致残性多关节痛是 CHIKF 鉴别诊断的关键症状。
免疫功能低下的婴儿、成年人和老年人感染 CHIKV 后可能会出现严重并发症、脑炎甚至死亡。CHIKV 还可以垂直传播，孕妇在怀孕期间的垂直传播率为 15% - 50%。CHIKF 的严重症状可能在感染后的不同阶段出现，危及生命。心脏是最易受 CHIKV 感染的器官之一，可导致心力衰竭、心肌炎和心律失常等症状。CHIKF 还与肾功能障碍有关，但相关报道较少。CHIKF 还可能发展为慢性疾病，如骨骼肌问题和长期风湿病。此外，CHIKV 还会影响神经系统，常见症状包括头痛、脑部紊乱，甚至可能导致癫痫和中风等更严重的症状。
8. 致病特征及治疗效果
CHIKV 由二十面体衣壳组成，其基因组结构包含两个开放阅读框（ORFs），5′端的四个 ORFs 编码非结构蛋白（nsP1、nsP2、nsP3 和 nsP4），3′端的五个 ORFs 编码结构蛋白（C - E3 - E2 - 6K/TF - E1）。
CHIKV 的非结构蛋白（nsP1、nsP2、nsP3、nsP4）对于病毒 RNA 复制、蛋白质修饰和免疫逃逸至关重要。nsP1 具有 DNA 甲基转移酶活性，是 mRNA 加帽的主要酶，通过产生免疫逃逸效应促进 CHIKV 复制。nsP2 在病毒感染过程中起重要作用，其阻断 I 型干扰素（IFN - I）信号的过程会削弱宿主免疫调节，有利于 CHIKV 在宿主体内增殖。nsP2 有多个结构域，其 N 端解旋酶结构域具有 RNA 解旋酶活性、半胱氨酸蛋白酶活性和核苷酸三磷酸酶活性，能够抑制宿主细胞的免疫反应。nsP3 参与 ADP 核糖基化和 RNA 结合，还通过与一些宿主细胞蛋白相互作用促进病毒感染。nsP3 具有单核苷酸（ADPr）水解酶活性，能够特异性去除底物蛋白中谷氨酸和天冬氨酸残基上的 ADPr 部分，但不能去除赖氨酸残基上的 ADPr 部分。nsP3 由三个结构域组成，宏结构域（MD）识别并水解 ADP 核糖基化蛋白，甲病毒独特结构域（AUD）负责 RNA 合成，高变结构域（HVD）介导广泛的宿主相互作用，这三个结构域对病毒复制和适应宿主至关重要。nsP4 含有 CHIKV 的 RNA 依赖的 RNA 聚合酶，能够产生基因组和亚基因组病毒 RNA，并具有诱导延伸和末端腺苷酸转移酶活性。
结构蛋白在宿主入侵过程中也发挥着重要作用。6K 是一种小的疏水蛋白，附着在 E1 - E2 多聚蛋白上，促进包膜加工、膜通透性、病毒组装和出芽。亚基因组 RNA 的移码突变还会导致截短的 TF 蛋白产生，该蛋白整合到病毒颗粒中，TF/6K 是参与病毒出芽的辅助蛋白。E1 - E2 异二聚体的构象重组释放出膜融合所需的 E1 蛋白。E3 蛋白与 E2 蛋白相互作用，稳定酸敏感区域，间接激活 E1，促进病毒颗粒与宿主细胞膜的融合。
CHIKV 通过蚊虫叮咬从皮肤细胞的成纤维细胞和巨噬细胞感染宿主，主要靶细胞是成纤维细胞。CHIKV 进入人体后大量复制，与体内各种细胞相互作用，诱导产生各种致病因素，最终引发疾病。CHIKV 耐酸和耐热性较差，58℃以上即可被灭活，常用消毒剂如 70% 乙醇、1% 次氯酸钠或紫外线照射也能使其灭活。
针对 CHIKV 的结构，一些药物可以通过影响其结构来缓解症状。对于 E1 蛋白，氯喹（CQ）是一种含氯药物和具有抗病毒特性的抗疟药，它可以通过提高内体 pH 值来阻碍 E1 与内体膜的融合。棕榈酸乙酯（EP）是从三尖杉属植物中提取的脂肪酸酯，能够与 E1 同源三聚体结合，阻止病毒融合。α - 山竹黄酮是从山竹中提取的一种黄酮类化合物，通过与 E2 - E1 异二聚体糖蛋白结合，干扰 CHIKV 的膜融合和内吞作用，发挥抗 CHIKV 作用。对于 E2 蛋白，LQM334（一种丙烯酰胺衍生物）是一种有前景的 CHIKV 抑制剂，它与 E3 - E2 - E1 糖蛋白复合物中的 E2 结构域 A 具有高亲和力，能够阻断 CHIKV 与靶细胞的结合。E3 在 E2 蛋白折叠以及与 E2 - E1 二聚体结合的调节中起核心作用，作为稳定剂，它有助于维持 pH 值，防止 E2 - E1 二聚体因酸性环境而发生构象变化，目前尚未发现特异性针对 E3 的药物。
9. CHIKV 基因变异
通过对 E1 蛋白的测序分析，发现了五个重要突变，即 K211E、M269V、D284E、I317V 和 V322A，其中 I332V 仅在新德里和孟加拉国的最新毒株中发现。E1 包膜蛋白 A226V 突变增强了 CHIKV 在白纹伊蚊中的复制能力，同时也发现了 E1:K211E 突变。在感染 CHIKV 的患者和埃及伊蚊中发现了 CHIKV E1:K211E 和 E2:V264A 突变。对 CHIKV 全基因组序列分析表明，它与 2008 - 2009 年和 2013 年在泰国爆发的毒株有显著差异，但与在南亚和东南亚爆发的毒株相似。泰国爆发的毒株缺少 E1:A226V 突变，相反，它们携带两个新突变，即 E1 糖蛋白第 211 位的赖氨酸 - 谷氨酸突变（E1:K211E）和 E2 糖蛋白第 264 位的缬氨酸 - 丙氨酸突变（E2:V264A）。此前有报道称，带有这些突变的毒株聚集成一个新的亚家族。E1:K211E 和 E2:V264A 是埃及伊蚊的适应性突变，CHIKV 的蚊媒能够适应不同的气候和地理位置，E1:A226V 和 E2:V264A 等特定位点的突变增强了 CHIKV 对不同温度区域的适应性。
与 2007 年和 2009 年印度喀拉拉邦爆发的 CHIKV 序列相比，在 E1:A226V 突变的背景下，又发现了 E2:K252Q 和 E2:L210Q 新突变，这些突变在随后几年出现在东南亚和印度东北部。E1:H230A 突变使细胞融合活性降低，E1:G91D 突变使细胞完全丧失诱导细胞融合的能力，而 E1:A226V 和 E1:V178A 突变体感染的细胞显示出与野生型相同的膜融合能力。
与 2016 年曼德拉疫情和 2017 - 2018 年蒙巴萨疫情的数据相比，这两次疫情的毒株都有适应性突变 E1:K211E 和 E2:V264A。除了这两个突变，蒙巴萨爆发的 15 株 CHIKV 中有 11 株具有三个新的突变特征：E1:V80A、E1:T82I 和 E1:V84D。E1 包膜糖蛋白第 226 位和第 98 位氨基酸取代之间的谱系特异性上位相互作用可能是由奠基者效应引起的，这限制了亚洲流行的 CHIKV 适应新媒介的能力长达 60 年。
ECSA 的 6K - E1 第 350 位氨基酸是谷氨酸，而西非和亚洲基因型的 6K - E1 第 350 位氨基酸是天冬氨酸，第 350 位定点突变是影响 CHIKV 6K - E1 快速免疫层析检测的关键因素。与亚洲基因型 E2 重组蛋白相比，I2T、H5N、G118S、R149K 和 S194G 替换后的抗体结合显著增加，与亲本病毒克隆相比中和能力增强，而 E2:R149K 的变化导致中和能力下降。
2022 年 5 月至 6 月，印度马哈拉施特拉邦浦那报告了大规模登革热样疾病爆发，通过 RT - PCR 和 qRT - PCR 分析在蚊子样本中检测到 CHIKV，并获得了 6 株 CHIKV 分离株。与 Yawat - 2000 和 Shivane - 2016 毒株相比，全基因组测序显示在结构多蛋白区域有 4 个非同义突变，在非结构多蛋白编码区域有 5 个非同义突变，在非结构多蛋白区域检测到 64 个核苷酸变化，在结构多蛋白区域检测到 35 个核苷酸变化。亚洲 CHIKV 的 nsP3 突变特征是 D48<亚洲 chikv 的 nsp3 突变特征是 d483n。nsp3 第 183 位核苷酸的缺失可以减弱 chikv 的毒性，降低感染后小鼠、猴子和人体内的病毒复制和病毒血症。szurgot inga 通过毒力致弱突变构建了 chikv>
10. 疫苗研发
2023 年 11 月，首款基孔肯雅疫苗 Ixchiq 在美国获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。2024 年 6 月，加拿大卫生部批准了 IXCHIQ，2024 年 7 月，IXCHIQ 获得欧盟委员会批准。该疫苗由奥地利研发，但被法国制药公司 Valneva 命名为 VLA1553，VLA1553 最初是作为欧盟合作研究的一部分进行研究的。它是通过对 CHIKV LR2006 株进行基因改造而开发的一种稳定的减毒活疫苗候选产品，该疫苗通过删除 nsP3 的大部分编码区域设计而成，还能诱导显著的 IFN-γ T 细胞反应，在非人灵长类动物（NHPs）中显示出良好的安全性。
PXVX0317 是一种病毒样颗粒疫苗（VLP），由美国国立卫生研究院疫苗研究中心最初开发。2024 年 8 月 13 日，美国 FDA 授予 PXVX0317 优先审评资格，欧洲药品管理局正在考虑对 PXVX0317 进行加速评估审查，有望在 2025 年获得这两个机构的批准。该疫苗含有源自塞内加尔 CHIKV 37997 株（西非基因型成员）的重组 CHIKV 结构蛋白衣壳、E3、E2、6K 和 E1。VLP 方法的基本原理是，其结构蛋白能够附着、进入并融合到宿主细胞中，类似于 CHIKV 病毒颗粒，从而诱导出与野生型 CHIKV 类似的反应。
除了上述已获批的疫苗，还有许多疫苗仍在研发中。VAL-181388 是 Moderna TX 公司开发的一种基于 mRNA 的 CHIKV 疫苗。这种新型药物递送策略是通过递送经过工程改造的 mRNA，指导细胞产生并表达病毒抗原蛋白，模拟病毒感染，进而触发免疫系统产生抗体。BBV87 是 Bharat Biotechnology 公司基于 ECSA 毒株使用灭活全病毒开发的疫苗。研究表明，BBV87 可以在 BALB/C 小鼠中诱导产生高中水平的结合抗体滴度。该疫苗在印度进行了首次临床试验，结果显示它对 CHIKV 感染产生了令人满意的免疫反应。
11. 结论
CHIKV 的 E1:A226V 突变使其更适应埃及伊蚊传播，E1:K211E 和 E2:V264A 突变则增强了对白纹伊蚊的适应性。这些适应性突变让 CHIKV 的传播能力变强。而那些能减弱病毒毒性的突变，为 CHIKV 疫苗的研发提供了方向。不过目前，CHIKV 的感染机制和逃逸系统机制仍是科研人员亟待突破的难题。
寨卡病毒、登革热病毒和黄热病病毒与 CHIKV 有着相同的传播媒介 —— 埃及伊蚊。患者常常会出现寨卡热、登革热、黄热病和 CHIKF 的交叉感染，这给 CHIKF 的诊断带来了很大挑战。随着全球气候变暖，蚊媒的地理分布范围不断扩大，CHIKV 很可能在更多国家和地区流行。不同的遗传背景和基因型之间的相互作用，也可能会增强蚊媒携带 CHIKV 的能力。
白纹伊蚊在中国广泛分布，埃及伊蚊主要分布在中国西南部、南亚和东南亚地区。CHIKV 的高发地区与中国相邻，对中国构成了严重威胁。目前，中国广东、浙江、云南等地已经受到 CHIKV 的侵袭。为了有效防控 CHIKF 的大规模传播，病毒学家迫切需要投入更多精力，对入侵蚊媒种群的分布以及 CHIKV 在新地区的病毒传播能力进行预测和预警研究。
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