在医疗领域，实体器官移植堪称许多慢性病患者的 “救命稻草”。想象一下，无数患者在漫长的等待中，翘首以盼着合适的器官能降临，重获新生的希望。然而，现实却充满挑战。目前，超过 11.4 万名患者在等待器官移植，仅 2023 年美国就有 27332 例肾移植手术，比 2022 年增长了 7.18%。在器官移植的过程中，准确评估免疫风险，判断供受体交叉配型兼容性极为关键。
当前，主要通过评估受体的人类白细胞抗原（HLA）抗体状态和进行物理交叉配型（XM）来降低超急性同种异体移植排斥风险。但现有的虚拟交叉配型（VXM）和物理交叉配型都存在不少问题。它们大多依赖人工操作，耗时费力，导致器官缺血时间延长。而且对于高度致敏患者，VXM 预测准确率较低。在移植领域，关于 VXM 的使用、是否需要物理交叉配型以及 HLA 表位在配型和器官分配中的应用等问题，一直争论不休。所以，开发更先进、准确的方法迫在眉睫。
为了解决这些难题，美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院病理学和实验室医学系以及数学系的 Eric T. Weimer 和 Katherine A. Newhall 开展了深入研究。他们开发并评估了一种数字 alloimmune 风险评估（DARA）工具，利用机器学习结合 HLA 抗体来预测物理交叉配型的兼容性。相关研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在开展此项研究时，用到了几个关键技术方法。首先，收集了 UNC Health 在 2016 年 1 月至 2024 年 5 月期间进行的流式细胞术交叉配型（FCXM）结果，以及受体和供体的 HLA 分型数据、HLA 抗体数据。之后，对数据进行处理和分析，将数据按照 75/25 的比例划分为训练集和测试集 。运用多种监督学习模型进行测试，如随机森林、XGBoost 等，并通过自定义训练指标选择最佳模型。还采用了合成少数过采样技术（SMOTE）和随机欠采样技术处理数据不平衡问题。
下面来看看具体的研究结果：
机器学习模型概述 ：研究人员分析了 2015 年 1 月至 2024 年 6 月 UNC 医院的 FCXM 数据，排除异常结果。HLA 抗体模型自动检测受体的供体特异性 HLA 抗体（DSA），其平均荧光强度（MFI）作为机器学习训练特征。通过数据分割、交叉验证等步骤，训练多个机器学习模型，选取最佳模型进行后续分析1 2 3 HLA 等位基因归 imputation 对 ML 模型性能的影响 ：开发的 HLA 等位基因预测 ML 模型内部验证平均两个等位基因准确率达 91.4%，至少一个等位基因准确率超 99%。对比有、无 HLA 归 imputation 时 HLA 抗体 ML 模型性能，发现归 imputation 使模型敏感性下降 6.3 个百分点，但 Brier 评分损失从 0.059 降至 0.026，整体预测性能提升4 HLA 抗体机器学习模型特征 ：针对数据集中阴性交叉配型结果远多于阳性的不平衡问题，使用 SMOTE 和随机欠采样技术处理训练数据。结果显示，不同采样技术下模型性能一致，表明原模型对类别不平衡具有鲁棒性。通过排列特征重要性和分析特定 HLA 抗体 MFI 对模型预测的影响，发现 HLA-B、HLA-A 和 HLA-DRB1 对模型预测影响最大，而 HLA-C、HLA-DP 和 HLA-DRB345 单独影响较小。此外，HLA-DQ 和 HLA-DRB1 抗体需更高 MFI 值才影响模型预测5 6 HLA 抗体模型性能 ：用 HLA II 类抗体数据评估 ML 模型对 T 细胞预测的性能，因 T 细胞缺乏 HLA II 类表达，理论上 HLA II 类数据不应影响预测，结果显示平均阳性交叉配型概率仅 0.001。对比当前手动专家分配的 VXM、MFI 阈值总和法和 HLA 抗体 ML 模型，HLA 抗体 ML 模型在 NPV 和敏感性上略胜一筹，其 ROC 曲线下面积（AUC）为 0.975，远高于手动 VXM 的 0.602，且处理数据不平衡的技术未显著改变模型性能7 8 9
综合研究结果和讨论部分，该研究意义非凡。DARA 工具的 ROC-AUC 达到 0.975，远超当前标准护理 VXM 方法。HLA 抗体模型在提高敏感性的同时，能保持 99.3% 的高特异性，有望减少不必要的物理交叉配型，优化器官分配流程，缩短冷缺血时间，改善移植物预后。而且，机器学习在移植免疫兼容性评估中的应用，能学习复杂模式，减少人为解读偏差。不过，研究也存在局限性，如等位基因预测模型影响下游分析，模型仅用内部数据训练和测试，还需外部数据验证。但总体而言，这项研究为实体器官移植免疫风险评估开辟了新方向，是迈向将更多数据整合到移植前免疫风险评估的重要一步，未来有望推动器官移植领域的精准医疗发展。
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