在癌症治疗领域，尿路上皮癌（UC）是一种极具侵袭性的肿瘤，常常发生在膀胱部位。大约 50% 的肌肉浸润性膀胱癌患者会发展为转移性疾病，对于转移性尿路上皮癌（mUC）患者而言，过去几十年来，他们的中位总生存期不到 2 年，这凸显出以往治疗手段的局限性。近年来，抗体偶联药物恩杂鲁胺维迪妥单抗（Enfortumab Vedotin，EV）的出现改变了这一局面，它由抗 Nectin-4 免疫球蛋白 G1κ 单克隆抗体与小分子微管破坏剂单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）通过蛋白酶可裂解的连接子连接而成。Nectin-4 是一种在多种恶性肿瘤（包括尿路上皮癌）上皮细胞中高度表达的粘附蛋白，Enfortumab Vedotin 能够靶向 Nectin-4，在靶细胞中释放 MMAE，进而破坏微管、导致有丝分裂停滞和细胞凋亡，有效延长患者生存期。
然而，Enfortumab Vedotin 也存在一些问题。一方面，其高昂的价格给医疗预算带来了沉重负担，在美、英、中进行的先前研究中，以当前价格来看，它在三线治疗中并不被认为具有成本效益。另一方面，现有的基于体重的线性给药算法（mg/kg），再加上药瓶规格有限（如 20mg 和 30mg），导致药物浪费现象严重。而且，体重与全身暴露之间并非成比例关系，这使得低体重患者相对剂量不足，高体重患者则相对过量，高体重也成为了 Enfortumab Vedotin 毒性的一个风险因素。为了解决这些问题，来自荷兰多家医学中心的研究人员 Catharina JP Op ’t Hoog、Amy Rieborn 等开展了一项研究，旨在开发一种基于模型的替代给药方案，在降低成本和防止药物浪费的同时，实现等效的药物暴露。该研究成果发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》上。
研究人员主要采用了群体药代动力学建模和蒙特卡罗模拟这两种关键技术方法。他们利用已发表的群体药代动力学模型，基于代表欧洲人群的 500 名虚构患者的人口统计数据，模拟了批准的给药方案和基于体重区间（weight - band）的替代给药方案。
在研究结果部分，首先是替代给药方案的制定。研究人员根据体重与全身暴露之间的非线性关系，制定了基于体重区间的给药方案，每个剂量水平都有相应的体重区间和给药剂量，确保只使用完整药瓶以防止药物浪费。例如，对于 1.25mg/kg 剂量水平，体重 < 45kg 的患者给予 50mg，45 - 55kg 的患者给予 60mg 等。
其次是药代动力学预测结果。所有药代动力学结果的几何平均比（GMRs）都在预先设定的等效边界（90 - 111%）内，虽然替代给药方案的预测几何平均谷浓度（Ctrough）和药时曲线下面积（AUC）略低于批准的给药方案，但差异在可接受范围内。而且，与基于体重的给药方案相比，替代给药方案的药代动力学变异性并未增加，体重区间给药在不同体重范围内的暴露分布更加均匀。
最后是成本节约情况。在维持等效暴露的情况下，基于体重区间的给药方案在所有剂量水平和每个体重区间平均可节省约 15% 的成本。从荷兰的角度来看，对于 Enfortumab Vedotin 单药治疗和与 pembrolizumab 联合治疗的患者，采用替代给药方案后，每个患者的平均治疗成本都有所降低。
在研究结论与讨论部分，该研究表明基于体重区间的 Enfortumab Vedotin 替代给药方案可以减少药物浪费和降低药物费用，在整个体重范围内，人群可维持等效暴露，且暴露分布更加均匀，药代动力学变异性未增加。由于在暴露 - 疗效分析中，未发现总生存期（OS）与暴露之间存在统计学显著的关系，且在研究的剂量范围内（0.5mg/kg 至 1.25mg/kg）观察到了一定的疗效，因此替代给药方案中略微降低的暴露不太可能影响疗效。相反，研究发现暴露与毒性之间存在显著关系，替代给药方案使人群暴露略有降低且分布更均匀，这可能会提高安全性并降低不良事件的风险。
总的来说，这项研究为 Enfortumab Vedotin 的临床应用提供了一种更经济、更合理的给药方案，对于优化癌症治疗、降低医疗成本具有重要意义，也为其他昂贵抗癌药物的给药方案优化提供了参考范例，有望推动癌症治疗领域在平衡疗效与成本方面取得进一步进展。
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